于蘇文　鄭秀琴　陳升東　崔紅霞

(中國人民解放軍第102醫(yī)院神經內科，江蘇　常州　213003)

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高頻重復經顱磁刺激治療帕金森病非運動癥狀的療效

于蘇文鄭秀琴陳升東崔紅霞

(中國人民解放軍第102醫(yī)院神經內科，江蘇常州213003)

摘要〔〕目的研究高頻重復經顱磁刺激(rTMS)治療帕金森病(PD) 非運動癥狀(NMS)的臨床療效。方法給予65例 PD患者經高頻rTMS治療，分別在治療前、治療后及治療后1個月進行統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)評分量表評分、NMS發(fā)生率評定、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表評分、P300檢測、睡眠狀況(PDSS)及自主神經功能障礙程度(SCOPA-AUT)評定。結果與治療前相比，治療后及治療后1個月PD患者UPDRS評分顯著降低(P均<0.01)，HAMA、HAMD評分比治療前顯著降低(P均<0.01)，而MMSE量表評分較治療前的顯著增高(P<0.01)；P300潛伏期(PL)較治療前縮短，波幅(Amp)較治療前增高(P均<0.01)；NMSQuest評分明顯下降(P<0.05)，SCOPA-AUT評分明顯下降(P<0.05)，而PDSS評分均有所增高，但無統(tǒng)計學意義( P>0.05)，治療后尿頻尿急及四肢發(fā)冷癥狀發(fā)生率較治療前顯著降低(P<0.05)；感覺異常發(fā)生率較治療前顯著降低，但幻覺的發(fā)生率較治療前顯著增高(P<0.05)；治療前后出汗、口干、流涎、便秘、體位性低血壓、性功能障礙及多夢、嗜睡患者比率的差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。結論高頻rTMS治療可明顯改善PD患者的多數NMS，尤其以焦慮、抑郁改善最為顯著，也可改善認知功能及感覺異常的癥狀，此種效果可延續(xù)到治療后1個月。

關鍵詞〔〕帕金森病；非運動癥狀；重復經顱磁刺激

第一作者：于蘇文(1957-)，男，主任醫(yī)師，主要從事神經系統(tǒng)變性疾病研究。

帕金森病(PD)除了典型運動癥狀之外，還伴有一些非運動癥狀(NMS)〔1〕；這些癥狀包括精神行為異常、睡眠障礙、認知功能障礙、感覺異常、自主神經功能障礙等。NMS在疾病晚期給患者帶來更為嚴重的影響，加重運動障礙，降低生活質量，縮短生存壽命。早期研究發(fā)現高頻重復經顱磁刺激(rTMS)可調節(jié)運動皮層的興奮性，明顯改善PD患者的運動功能〔2〕。然而，高頻rTMS對PD患者NMS有何影響尚無相關研究報道。本研究初步探討高頻rTMS治療對PD患者NMS的作用。

1對象與方法

1.1對象65例PD患者均來自本院2010年1月至2011年10月神經科門診和住院患者，符合英國PD協會(UK)腦庫原發(fā)性PD臨床診斷標準。男38例， 女 27例；平均年齡 (62.32±7.26) 歲，平均病程 (5.65±2.92) 年，平均受教育(7.5±3.2)年。均簽署知情同意書。排除標準：帕金森綜合征(PS，包括外傷性、腫瘤性、藥源性、中毒性、血管性及腦積水等) 及帕金森疊加綜合征；嚴重持續(xù)性靜止性震顫的PD患者；既往有癲癇病史者；安裝有心臟起搏器等金屬內置物者；系統(tǒng)性疾病失代償期患者；CT或MRI顯示紋狀體鈣化、紋狀體腔隙性梗死、腦積水和腦白質異常者。65例患者其中有4例患者因各種原因退出入組，最終61例患者完成整個療程。

1.2治療方法給予5 Hz高頻rTMS刺激入選者四肢運動區(qū)，磁場強度為110%靜息閾值，每序列20次脈沖，每天80個序列，間隔10 s，2次/w，共4 w。在治療期間，維持抗PD藥物原劑量口服，不添加任何多巴胺受體激動劑藥物治療。

1.3療效及不良反應觀察分別在治療前、治療后及治療后1個月對患者進行統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)、NMS發(fā)生率、抑郁焦慮狀況、認知功能、睡眠狀況及自主神經功能障礙程度的評定。

1.3.1 UPDRS評分采用統(tǒng)一印制的正規(guī)的UPDRS評分量表記錄UPDRS總分。由臨床經驗豐富的主治醫(yī)師，從精神、行為和情感，日常生活，運動檢查等方面進行評分，最后計算各項得分之和，癥狀越重，評分越高。

1.3.2NMS發(fā)生率評定采用非運動癥狀篩查問卷〔3〕(NMS Quest)對患者的NMS發(fā)生率進行評估，問卷共設有30個問題，答案分為“是”或“否”2個選項，“是”計1分，“否”不計分，分數越高表示NMS程度越嚴重。

1.3.3抑郁焦慮情況評定采用漢密爾頓抑郁量表〔4〕(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)對患者抑郁焦慮情況進行評估，HAMD 、HAMA評分≥8分表明患者存在抑郁焦慮情緒，分值越高表示抑郁焦慮情況越嚴重。

1.3.4認知功能評定采用簡易精神狀態(tài)檢查〔4〕(MMSE)量表評分及P300檢查對患者的認知功能進行評估，量表共包含30項，總分為0～30分，分值越低表示認知功能越差；P300檢查記錄P300潛伏期 (PL)及波幅(Amp)。

1.3.5睡眠狀況評定采用PD睡眠量表〔5〕(PDSS)對患者的睡眠狀況進行評估，量表共包括15項，每項按0～10分計分，得分越低表示睡眠狀況越差。

1.3.6自主神經功能障礙程度評定采用PD自主神經癥狀量表〔6〕(SCOPA-AUT)對患者的自主神經功能障礙程度進行評定，量表共包含25項，總分為0～69分，得分越高表示自主神經功能障礙程度越嚴重。同時觀察治療期間出現不良反應的表現及例數。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS11.0統(tǒng)計軟件，采用配對t檢驗及秩和檢驗。

2結果

2.1治療前后UPDRS得分情況與治療前相比，PD患者治療后UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ及總分均顯著降低(P均<0.01)，治療后1個月，各項評分均略有增高，但與治療前相比仍顯著下降(P均<0.05)。見表1。

表1　rTMS治療前后UPDRS得分比較

與治療前比較：1)P<0.01,2)P<0.05，下表同

2.2治療前后神經心理學量表評分比較PD患者治療后，HAMA、HAMD評分比治療前有顯著降低(均P<0.01)，而MMSE量表評分較治療前顯著增高(P<0.01)。P300潛伏期(PL)較治療前縮短，Amp較治療前增高(P< 0.01)。治療后1個月，這種改善效果依然明顯(均P<0.05)。見表2。

表2　治療前后神經心理學量表評分及PL、Amp比較±s)

2.3治療前后NMS Quest評分及睡眠、自主神經功能等比較 與治療前相比，治療組治療后NMS Quest評分明顯下降(P<0.05)，SCOPA-AUT評分明顯下降(P<0.05)。治療后1個月，這種改善效果依然明顯(P均<0.05)。而治療后及治療后1個月，PDSS評分雖均稍有增高，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3　治療前后NMSQuest、PDSS及

與治療前比較：1)P<0.05

2.4治療前后其他NMS發(fā)生率比較PD患者治療后尿頻尿急及四肢發(fā)冷癥狀發(fā)生率較治療前顯著降低(P<0.05)；抑郁焦慮及認知障礙發(fā)生率較治療前顯著降低，但治療后幻覺的發(fā)生率較治療前顯著增高(P<0.05)；治療后感覺異常的發(fā)生率(疼痛、痙攣及不寧腿綜合征) 比治療前顯著減少(P<0.05)；而治療前后出汗、口干、流涎、便秘、體位性低血壓、性功能障礙及多夢、嗜睡患者比率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　治療前后其他NMS發(fā)生率比較〔n(%) 〕

與治療前比較：1)P<0.01

2.5不良反應所有患者治療過程中未出現嚴重的不良事件，1例患者出現一過性頭痛，發(fā)生在刺激強度較高時，調整刺激強度后癥狀自然消失。

3討論

1817年帕金森本人報道了PD患者的自主神經功能障礙，隨后，大量PD非運動癥狀臨床研究工作逐漸開展，對PD非運動癥狀不同表現的發(fā)生率做了大量研究，將PD非運動癥狀主要分為 3類：自主神經系統(tǒng)功能異常，神經精神異常，感覺異常〔7〕。有研究發(fā)現〔8〕，NMS對患者造成的影響遠遠大于運動癥狀對患者造成的影響。PD非運動癥狀表現形式多種多樣，并且大多數癥狀機制不清，給臨床治療帶來了很大困難。臨床經驗表明，除與運動波動有關的癥狀以外，大多數非運動癥狀多巴胺(PA)能藥物療效較差，如便秘、認知障礙、自主神經功能障礙、嗅覺障礙等〔9〕。有時，多巴胺能藥物甚至會促進或加重一些非運動癥狀，如體位性低血壓等。針對復雜的PD非運動癥狀，早發(fā)現、早診斷、多途徑、多方案、個體化的治療是極其重要的。

經顱磁刺激(TMS)方法是近來用于神經康復治療的一種技術，其作為一種非侵襲性的神經調控方法，可在了解個體癥狀及神經病理生理的基礎上，通過合理、選擇性地調控大腦皮質某些區(qū)域的功能，達到治療的目的。最近有報道〔10〕高頻rTMS可明顯改善PD患者的語言功能；而我們早期研究發(fā)現高頻rTMS可調節(jié)運動皮層的興奮性，明顯改善PD患者的運動功能〔2〕。本研究在應用rTMS治療PD患者運動癥狀的前期基礎上，初步觀察了短期rTMS治療對PD患者的影響，結果發(fā)現rTMS可緩解PD患者的部分NMS癥狀，高頻rTMS能夠減輕PD患者的心境障礙，緩解其抑郁和焦慮狀態(tài)，同時能夠明顯改善PD患者的認知功能，但是明顯增加了PD患者的幻覺的發(fā)生率。當然，隨著病情的發(fā)展，這種改善部分反復，但是治療組的改善優(yōu)勢仍然存在。我們分析，這可能與rTMS可引起如DA、5-HT、谷氨酸、腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)等〔11〕多種神經遞質的變化有關，Fregni等〔12〕發(fā)現rTMS與氟西汀一樣可以增加PD患者大腦血流灌注，調節(jié)皮層的興奮性，改善腦血液循環(huán)，影響腦內兒茶酚胺的代謝，促進內源性DA釋放，使同側尾狀核周圍DA增多，抑制大腦內神經系統(tǒng)DA的分解，調節(jié)患側紋狀體蒼白球直接環(huán)路和間接環(huán)路的興奮性。

另外，本組感覺障礙的患者在治療后有明顯減少，表明高頻rTMS治療PD的部分NMS具有一定的效果。由于患者疼痛麻木、痙攣及不寧腿綜合征等主訴可能與強直等運動癥狀有關，故高頻rTMS可在改善運動癥狀的同時改善PD患者的感覺異常。排尿障礙在PD患者中多見，除疾病引起高反射性逼尿肌收縮和外括約肌功能障礙外，也有一部分患者是由于前列腺肥大或精神因素所致。本組 PD患者經高頻rTMS治療后，排尿障礙得到改善，可能與其對運動癥狀的治療作用有關，通過減輕肢體強直等不適感，改善睡眠情況，可減少夜間排尿次數。另外，本研究結顯示高頻rTMS治療后，PD患者四肢發(fā)冷及入睡困難癥狀較前治療前明顯改善，而在出汗、口干、流涎、便秘、體位性低血壓、性功能障礙、夢多、嗜睡等方面改善不明顯。

總之，高頻rTMS作為一個非常有效的改善PD患者運動癥狀的治療方法，對PD許多非運動癥狀也有很好的治療作用，但也可能加重某些非運動癥狀，進一步分析研究其治療特點，對PD患者藥物個體化治療有著很重要的指導意義。由于本研究病例數相對較少，沒有設立雙盲對照組，且隨訪觀察的時間還較短，因此有關高頻rTMS對PD患者非運動癥狀的確切效果，仍需要進行更多更大規(guī)模的研究證實。

參考文獻4

1O′Sullivan SS,Williams DR,Gallagher DA,etal．Nonmotor symptoms as presenting complaints in Parkinson′s disease:a clinicopathological study〔J〕. Mov Disord,2008;23(1):101-6.

2于蘇文，鄭秀琴，陳紅霞,等. 高頻重復經顱磁刺激治療帕金森病臨床療效觀察〔J〕.東南國防醫(yī)藥，2010;12(2):109-11.

3Perez Lloret S,Rossi M,Merello M,etal. Nonmotor symptoms groups in Parkinson′s disease patients:results of a pilot,exploratory study〔J〕. Parkins Dis,2011;4(1):35-79.

4張作記. 行為醫(yī)學量表手冊〔M〕. 北京:中華醫(yī)學電子音像出版社，2008:214-25.

5Arias P,Vivas J,Grieve KL,etal. Double-blind,randomized,placebo controlled trial on the effect of 10 days low-frequency rTMS over the vertex on sleep in Parkinson′s disease〔J〕. Sleep Med,2010;11(8):759-65.

6Wu AD,Fregni F,Simon DK,etal. Noninvasive brain stimulation for Parkinson′s disease and dystonia〔J〕. Neurotherapeutics,2008;5(2):345-61.

7Bayulkem K，Lopez G．Nonmotor fluctuations in Parkinson′s disease:clinical spectrum and classification〔J〕. Neurol Sci,2010;289(1-2):89-92.

8Weintraub D,Comella CL,Horn S. Parkinson′s disease——Part 3:neuropsychiatric symptoms〔J〕. Am J Manag Care,2008;14(2suppl):S59-69.

9Lima MS,Martins EF,Delattre AM,etal. Motor and non-motor features of Parkinson's disease-a review of clinical and experimental studies〔J〕. CNS Neurol Disord Drug Targets,2012;11(4):439.

10Murdoch BE,Ng ML,Barwood CH. Treatment of articulatory dysfunction in Parkinson's disease using repetitive transcranial magnetic stimulation〔J〕. Eur J Neurol,2012;19(2):340-7.

11Wang HY,Crupi D,Liu J,etal. Repetitive transcranial magnetic stimulation enhances BDNF-TrkB signaling in both brain and lymphocyte〔J〕. J Neurosci,2011;31(30):11044-54.

12Fregni F,Ono CR,Santos CM,etal. Effects of antidepressant treatment with rTMS and fluoxetine on brain perfusion in PD〔J〕.Neurology,2006;66(11):1629-37.

〔2014-05-07修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

中圖分類號〔〕R741.05〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)21-6201-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.097