馬曉娟　孫　敏　王麗雙　王炳棋　王越暉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，吉林　長春　130021)

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二肽基肽酶抑制劑對合并冠心病的老年糖尿病患者巨噬細(xì)胞移動抑制因子的影響

馬曉娟孫敏王麗雙1王炳棋2王越暉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，吉林長春130021)

摘要〔〕目的探討二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑對合并冠心病(CHD)的糖尿病(DM)患者巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)的影響。方法選擇單純CHD患者、CHD合并DM患者，規(guī)律口服DPP-4抑制劑3個月后的CHD合并DM患者，檢測患者糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、總膽固醇(TC)，并應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法，檢測各組患者血清MIF水平。結(jié)果CHD合并DM組血清MIF水平明顯高于單純CHD組(P<0.05)。CHD合并DM患者應(yīng)用DPP-4抑制劑后血清MIF水平顯著下降(P<0.05)。結(jié)論MIF在合并DM的CHD中發(fā)揮了重要作用，MIF可能是高血糖加速CHD的重要致病因素之一。DPP-4抑制劑能有效降低血糖并抑制血清MIF水平，DDP-4抑制劑在降糖的同時可能通過降低MIF發(fā)揮抗炎作用進(jìn)而發(fā)揮CHD的保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞〔〕冠心病;糖尿病；巨噬細(xì)胞移動抑制因子；二肽基肽酶-4抑制劑

1吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院心內(nèi)科2白城醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系

第一作者：馬曉娟(1987-)，女，碩士在讀，主要從事糖尿病心血管并發(fā)癥研究。

冠心病(CHD)是目前糖尿病(DM)患者最常見的死亡原因，而DM又是CHD的高危因素，也是其常見的并發(fā)癥，因此，在CHD患者中加強(qiáng)對血糖的合理干預(yù)對改善患者預(yù)后有重要意義。巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF) 是一種多效細(xì)胞因子，在CHD及DM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用〔1〕。二肽基肽酶-4(DPP-4)是一種多功能的蛋白水解酶，廣泛存在于血漿、腎臟、胃腸道、淋巴結(jié)和結(jié)締組織等體內(nèi)組織中，DPP-4可通過降解胰升血糖素樣肽-1(GLP-1) 活性降低腸促胰素效應(yīng)，使血糖升高〔2〕，因此，調(diào)控DPP-4的活性成為2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)。本文旨在探討DPP-4抑制劑通過調(diào)節(jié)MIF在CHD合并糖尿病中的作用。

1材料與方法

1.1研究對象選擇2013年2月至2014年1月在吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科住院患者60例(男27例、女33例)，平均年齡(64.72±4.23)歲，分為三組：CHD組30例；DM+CHD組30例；服用DPP-4抑制劑3個月后的DM+CHD+DPP-4組30例。CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)相關(guān)臨床癥狀、心電圖及冠狀動脈CT或冠狀動脈造影結(jié)果作為分組依據(jù)。均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心功能不全，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<30%；嚴(yán)重腎功能不全，血肌酐>120 μmol/L；嚴(yán)重肝功能不全；心臟或其他部位急、慢性炎癥；DM酮癥酸中毒及乳酸酸中毒；腫瘤、血液病患者。

1.2研究方法DM+CHD+DPP-4抑制劑組患者在原治療方案基礎(chǔ)上給予DPP-4抑制劑沙格列汀5 mg/次，1次/d，治療3個月。抽取研究對象清晨空腹?fàn)顟B(tài)靜脈血，檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、總膽固醇(TC)。MIF測定：取靜脈血5 ml，加入抗凝玻璃管中，3 000 r/min離心20 min，分離血清，密封封管，-20℃保存，應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定。試劑盒由美國R&D公司生產(chǎn)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS9.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1CHD合并DM組患者口服DPP-4抑制劑前后，HbA1c、血脂變化CHD合并DM患者在原治療方案基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑沙格列汀前后對比，HbA1c明顯降低(P<0.05)；血脂明顯變化，其中TG、TC、LDL水平均顯著降低(P<0.01)，HDL升高，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　CHD合并DM組患者口服DPP-4抑制劑前后

2.2各組患者血清MIF水平檢測結(jié)果比較 CHD組與CHD+DM組對比，CHD+DM組的MIF水平(67.08±19.66)顯著高于CHD組(47.02±16.11)(P<0.05)；CHD+DM+DPP-4抑制劑組(49.32±18.36)明顯低于CHD+DM組(P<0.05)。

3討論

DM的高血糖狀態(tài)可促進(jìn)動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和進(jìn)展〔3〕，內(nèi)膜損傷出現(xiàn)的炎癥及纖維增生反應(yīng)是AS的發(fā)病機(jī)制之一〔4〕，而MIF作為促炎因子促進(jìn)AS發(fā)生、進(jìn)展的作用已逐步得到證實(shí)〔2〕，因此，MIF可作為重要的反映內(nèi)皮損傷后炎癥狀態(tài)輕重程度指標(biāo)之一。

研究發(fā)現(xiàn)，DM患者血清中MIF水平較非DM明顯升高〔5〕，說明MIF作為一種多效蛋白分子，參與調(diào)解體內(nèi)的血糖平衡。MIF可由胰島β細(xì)胞、脂肪細(xì)胞分泌，以正性自分泌的形式調(diào)節(jié)胰島素分泌。本研究也證實(shí)了高血糖促進(jìn)MIF的表達(dá)，因此，MIF可能是高血糖狀態(tài)下加速CHD進(jìn)展的關(guān)鍵因子。

DM顯著升高CHD患者心血管事件發(fā)生率，有效控制血糖對于CHD合并DM患者的預(yù)后有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)〔5〕，DPP-4抑制劑可有效控制血糖和HbA1c。而本研究也驗(yàn)證了該類藥物的療效。高血糖狀態(tài)下，機(jī)體可同時存在糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝紊亂及胰島素抵抗，另外人體組織乳糜微粒及VLDL的分解速度減慢，引起TC、TG等在胰腺沉積，導(dǎo)致胰島素分泌進(jìn)一步減少〔6〕。DPP-4 抑制劑可能通過激活機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加餐后脂類動員和氧化進(jìn)而改善血脂代謝紊亂〔7〕。本研究結(jié)果也證實(shí)DPP-4抑制劑調(diào)節(jié)血糖的同時還可調(diào)節(jié)血脂，間接達(dá)到心血管保護(hù)作用，從而使患者受益。

給DM動物DPP-4 抑制劑，炎癥因子如 C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(IL) 1-β的表達(dá)明顯受到抑制，長期應(yīng)用 DPP-4 抑制劑治療可抑制單核細(xì)胞的激活和趨化〔8〕?；颊呖诜﨑PP-4抑制劑3個月，患者的空腹血糖及炎癥因子如血清淀粉樣蛋白A、C-反應(yīng)蛋白及腫瘤壞死因子(TNF)-α明顯降低，同時抗炎活性因子IL-10有所升高〔9〕，提示DPP-4抑制劑可能通過抑制免疫細(xì)胞的活化與增殖發(fā)揮抗感染作用。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體拮抗劑可通過核因子(NF)-κB信號通路改善體外氧化LDL膽固醇誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的遷移〔10〕。本研究顯示亦有可能DPP-4抑制劑通過調(diào)控NF-κB信號通路進(jìn)而抑制MIF的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用。

MIF是一種獨(dú)立的炎性因子，可以由很多細(xì)胞核組織產(chǎn)生，作為一種促炎因子參與了AS發(fā)生發(fā)展的全過程，同時，MIF也是先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)的重要促炎因子。本研究結(jié)果表明DPP-4抑制劑在CHD合并DM的發(fā)生發(fā)展過程中具有一定的抗感染作用，但對于DPP-4抑制劑是其發(fā)揮獨(dú)立的抗感染作用，還是得益于血糖改善作用的基礎(chǔ)上發(fā)揮，尚待進(jìn)一步探討。

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〔2014-11-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

·心、腦血管及代謝性疾病·

通訊作者：王越暉(1970-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病心血管并發(fā)癥研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金(No.81470061)；吉林省科技發(fā)展計劃項目 (No.20140519012JH)；吉林省衛(wèi)計委課題(No.2011Z011)

中圖分類號〔〕R541.4〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)21-6075-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.031