趙雪艷

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南　開封　475000)

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阿托伐他汀鈣對(duì)老年急性腦梗死患者血清炎性因子及神經(jīng)功能的影響

趙雪艷

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南開封475000)

摘要〔〕目的觀察阿托伐他汀對(duì)老年急性腦梗死患者血清炎性因子及神經(jīng)功能的影響。方法選擇急性腦梗死(ACI)患者120例隨機(jī)分為阿托伐他汀組和常規(guī)治療組各90例,常規(guī)治療組用常規(guī)治療方法(口服腸溶阿司匹林片等);阿托伐他汀組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加阿托伐他汀鈣口服。兩組均連續(xù)治療2 w。觀察兩組治療前后患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及血液流變學(xué)等指標(biāo)的變化和臨床療效(神經(jīng)功能和日常生活能力的變化)。結(jié)果治療1 w、2 w后阿托伐他汀組NIHSS評(píng)分明顯低于常規(guī)治療組，巴特爾日常生活能力指數(shù)(BI)評(píng)分明顯高于常規(guī)治療組，CRP、IL-6、TNF-α、LDL-C、全血低切黏度和纖維蛋白原水平及阻力指數(shù)(RI)明顯低于常規(guī)治療組，收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)、血流速度(Vm)、血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)顯著高于常規(guī)治療組，阿托伐他汀鈣降低了腦梗死的復(fù)發(fā)率(P<0.05)。結(jié)論阿托伐他汀鈣具有抗炎作用，能有效調(diào)整血脂代謝，改善ACI患者大腦血流供應(yīng)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能及日常生活能力的恢復(fù)。

關(guān)鍵詞〔〕腦梗死;阿托伐他汀鈣;神經(jīng)功能缺損;C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素-6；腫瘤壞死因子-α

第一作者：趙雪艷(1975-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管病、神經(jīng)免疫神經(jīng)內(nèi)科研究。

隨著人口的老齡化，急性腦梗死(ACI)發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，因其致殘、致死率高，已成為危害老年人身體健康和生命的主要疾病之一。改善ACI預(yù)后最重要的方法就是及早地進(jìn)行腦組織保護(hù)，而目前多數(shù)針對(duì)ACI病理生理改變各環(huán)節(jié)的腦保護(hù)劑因各種原因難以在臨床應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了調(diào)脂功能外，存在血管、神經(jīng)保護(hù)作用，但是在ACI患者中應(yīng)用是否能改善預(yù)后仍無定論〔1〕。本文主要研究阿托伐他汀鈣對(duì)ACI患者炎性損傷及神經(jīng)功能的作用。

1資料與方法

1.1一般資料收集2011年1月至2012年2月期間我院神經(jīng)內(nèi)科住院的180例ACI老年患者，所有患者均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，診斷符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。所有患者均為首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間小于48 h，排除標(biāo)準(zhǔn)：腦、蛛網(wǎng)膜下腔出血者；精神障礙性疾病或意識(shí)喪失者；嚴(yán)重感染者；患腦腫瘤者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；他汀類藥物過敏者。按入院順序隨機(jī)分成兩組，阿托伐他汀組和常規(guī)治療組各90例，另選同時(shí)期在我院體檢的同齡正常人30例設(shè)為對(duì)照組。阿托伐他汀組男56例，女34例，年齡60～78歲，病程8～48 h；常規(guī)治療組男52例，女38例，年齡60～80歲，病程7～48 h；對(duì)照組男16例，女14例，年齡60～82歲。3組性別、年齡等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，阿托伐他汀組和常規(guī)治療組在發(fā)病時(shí)間、發(fā)病部位和梗死體積等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者入院后按病情給予相同的治療，積極降低顱內(nèi)壓預(yù)防腦疝、抑酸預(yù)防消化道潰瘍等并發(fā)癥的發(fā)生，伴有高血壓、高血糖患者均予以降壓、穩(wěn)定血糖治療。阿托伐他汀組患者在基礎(chǔ)治療上口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，商品名立普妥)20 mg/d和阿司匹林腸溶片(德國(guó)拜耳公司，拜阿司匹林)100 mg/d，常規(guī)治療組患者僅口服阿司匹林腸溶片(德國(guó)拜耳公司，拜阿司匹林)100 mg/d，療程均為24 w。

1.2.2觀察指標(biāo)對(duì)照組在體檢時(shí)采一次血，兩治療組分別在治療前、治療后1 w和治療后2 w空腹靜臥抽取靜脈血10 ml，取5 ml檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，另5 ml采用錐板式血液流變學(xué)檢查儀檢測(cè)全血高切黏度、全血低切黏度和纖維蛋白原水平。于同時(shí)期采用彩色顱多普勒超聲診斷儀經(jīng)雙側(cè)顳窗檢測(cè)雙側(cè)大腦中動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)〔包括收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)、血流速度(Vm)、血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)〕并比較。

1.2.3療效評(píng)定所有入選患者均在治療前由同一神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)及巴特爾日常生活能力指數(shù)(BI)的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)真檢查完成功能評(píng)定，同時(shí)隨訪并評(píng)定患者1 w及2 w后上述指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)1年內(nèi)的腦梗死復(fù)發(fā)病例。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)、方差分析、秩和檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1治療前后和隨訪各個(gè)時(shí)間段的血清指標(biāo)比較兩治療組在治療前CRP、IL-6、TNF-α、全血高切黏度、全血低切黏度和纖維蛋白原水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩治療組CRP、IL-6、TNF-α、LDL-C、全血高切黏度、全血低切黏度和纖維蛋白原水平均有不同程度的下降。阿托伐他汀組在治療1w后CRP、IL-6、TNF-α、LDL-C、全血低切黏度和纖維蛋白原水平均明顯低于常規(guī)治療組(P<0.05)，在治療2w后兩治療組上述指標(biāo)差異更大(P<0.05)，見表1。

2.2治療前后大腦中動(dòng)脈血流比較兩治療組在治療前PSV、EDV、Vm、PI均明顯低于對(duì)照組，兩治療組的RI均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療前兩治療組腦中動(dòng)脈血流指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)。兩治療組PSV、EDV、Vm、PI均有不同程度的提高，RI則有不同程度的下降，阿托伐他汀組在治療1w后PSV、EDV、Vm、血管PI提高程度明顯高于常規(guī)治療組，RI則明顯低于常規(guī)治療組(P<0.05)，在治療2w后2組上述指標(biāo)差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

組別nCRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)LDL-C(mmol/L)全血比黏度(mPa·s)高切低切纖維蛋白原(g/L)阿托伐他汀組90治療前79.8±9.92)8.6±2.72)35.2±8.52)2.9±0.46.9±1.22)14.6±3.32)4.5±1.72)治療后1w34.2±7.81)7.7±2.41)25.8±7.91)2.7±0.41)6.4±1.213.5±2.91)4.0±1.51)治療后2w8.8±5.61)6.7±1.91)18.7±6.61)2.3±0.31)5.8±1.111.4±2.51)3.4±1.21)常規(guī)治療組90治療前80.7±10.42)8.7±2.835.1±8.72.9±0.56.9±1.32)14.5±3.32)4.4±1.62)治療后1w45.8±9.58.4±2.732.6±7.42.9±0.56.6±1.414.2±3.44.3±1.6治療后2w13.2±8.78.3±2.731.9±7.32.8±0.56.0±1.313.6±3.24.1±1.4對(duì)照組304.8±2.46.2±1.620.4±5.52.8±0.55.9±0.88.7±1.22.9±0.8

與同時(shí)間常規(guī)治療組比較：1)P<0.05，與對(duì)照組比較：2)P<0.05，下表同

組別nPSV(cm/s)EDV(cm/s)Vm(cm/s)PIRI阿托伐他汀組90治療前70.0±6.32)29.5±5.62)44.6±7.22)0.7±0.32)0.8±0.22)治療后1w78.8±7.21)34.5±5.81)54.6±7.91)0.9±0.31)0.5±0.21)治療后2w83.6±7.61)38.0±5.51)57.8±7.81)1.0±0.21)0.4±0.11)常規(guī)治療組90治療前69.1±6.22)29.6±5.42)44.7±7.32)0.7±0.22)0.8±0.12)治療后1w74.3±6.830.9±5.347.3±7.40.8±0.20.7±0.2治療后2w78.7±7.132.8±5.449.2±7.60.9±0.20.6±0.2對(duì)照組3085.6±8.240.8±7.858.9±9.31.0±0.20.5±0.1

2.3治療前后兩治療組患者神經(jīng)功能缺損比較兩組患者治療前NIHSS和BI評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后1 w、2 w兩組患者NIHSS評(píng)分均明顯減少，BI評(píng)分均明顯升高(P<0.05)，阿托伐他汀組與常規(guī)治療組比較，NIHSS和BI評(píng)分差異有顯著性差異(P<0.05)，見表3。

2.4阿托伐他汀安全性觀察與1年內(nèi)腦梗死復(fù)發(fā)比較隨訪過程中，阿托伐他汀組患者均未見不良反應(yīng)，認(rèn)為阿托伐他汀藥物安全性好。通過1年隨訪阿托伐他汀組失訪2例，因?yàn)槟X梗死復(fù)發(fā)再住院8例，常規(guī)治療組失訪4例，因?yàn)槟X梗死復(fù)發(fā)再住院23例，阿托伐他汀組患者復(fù)發(fā)率明顯低于常規(guī)治療組(χ2=9.257,P=0.002)。

組別NIHSS評(píng)分BI評(píng)分阿托伐他汀組治療前14.8±5.656.7±7.7治療后1w10.2±4.51)2)68.9±5.21)2)治療后2w7.7±5.21)2)79.6±7.81)2)常規(guī)治療組治療前14.6±5.856.5±7.6治療后1w13.8±5.62)62.4±4.42)治療后2w12.4±5.52)73.0±6.22)

3討論

ACI發(fā)病的發(fā)病機(jī)制與動(dòng)脈管腔狹窄和急性血栓閉塞動(dòng)脈管腔有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致急性腦組織供血不足，雖然認(rèn)為其疾病變化過程較為復(fù)雜，但大致分為缺血早期腦組織細(xì)胞的壞死和遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。以往認(rèn)為該病的發(fā)生與多種因素有相關(guān)性，近年的研究結(jié)果表明炎癥反應(yīng)、血脂代謝異常及血流動(dòng)力學(xué)改變關(guān)系密切〔3〕。

在ACI缺血早期腦組織細(xì)胞的壞死的炎癥反應(yīng)期炎癥反應(yīng)與ACI后的繼發(fā)性腦損害密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)牽涉多種免疫細(xì)胞及免疫因子，其中CRP已成為臨床常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo)，CRP作為一種敏感的炎癥和組織損傷標(biāo)記物，在正常人體中呈低表達(dá)，它的高表達(dá)通常意味著炎癥反應(yīng)加重〔4〕。本研究發(fā)現(xiàn)CRP在ACI患者中表達(dá)明顯升高，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，CRP表達(dá)水平逐漸降低，在加用阿托伐他汀藥物的患者血清中CRP下降速度明顯增加。與相關(guān)研究一致，認(rèn)為CRP水平與ACI嚴(yán)重程度和預(yù)后呈正相關(guān)〔5〕。有研究認(rèn)為CRP是ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在對(duì)阿托伐他汀的深入研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀不僅僅有降脂、穩(wěn)定斑塊的作用，還具有減輕炎癥、改善血管內(nèi)皮功能的作用，與CRP導(dǎo)致的血管內(nèi)膜損傷和誘導(dǎo)炎癥因子等作用相拮抗，因此阿托伐他汀在治療ACI患者過程中起到了保護(hù)因素的作用〔6〕。本研究在對(duì)患者進(jìn)行隨訪中也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過長(zhǎng)期口服阿托伐他汀藥物后再發(fā)腦梗死的明顯降低。研究認(rèn)為他汀類藥物應(yīng)用在對(duì)ACI的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防上具有顯著降低腦卒中事件發(fā)生率的作用，與本研究結(jié)果一致〔7〕。

在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)其發(fā)病原因不僅僅與脂質(zhì)代謝有關(guān)，還與大量炎癥因子參與有關(guān)，因此認(rèn)為單一降脂遠(yuǎn)未能有效緩解脂質(zhì)代謝所帶來的心肌梗死甚至是心衰等嚴(yán)重威脅患者生命的疾病。在目前治療降脂藥物中，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有降脂、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定冠脈斑塊等作用，能極大的使患者受益，提高預(yù)后。本研究通過對(duì)IL-6、TNF-α的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α在治療后有不同程度的下降，阿托伐他汀組和常規(guī)治療組降低程度不一致，而且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，上述指標(biāo)差異更大，符合相關(guān)研究。雖然目前沒有明確的解釋他汀類藥物的抗炎效果，但越來越多的證據(jù)顯示汀類藥物的通過降低炎癥相關(guān)因子等相關(guān)分子的表達(dá)進(jìn)而達(dá)到降低患者斑塊積分，對(duì)抗血管負(fù)性重構(gòu)，進(jìn)而達(dá)到降低MACCE的發(fā)生率的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)LDL-C是其發(fā)生和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因子，主要原因就是認(rèn)為過多的LDL-C是損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的生物學(xué)效應(yīng)〔8〕。本研究發(fā)現(xiàn)在加用阿托伐他汀藥物的患者血清中LDL-C下降速度明顯增加。這符合其降低血清膽固醇、LDL等調(diào)脂作用，阿托伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制劑，故通過抑制HMG-CoA還原酶限制膽固醇的合成。有研究指出在血脂水平正常的腦梗死患者中應(yīng)用阿托伐他汀仍具有不依賴調(diào)整血脂代謝的神經(jīng)保護(hù)作用，可能與其改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定粥樣斑塊等作用相關(guān)〔9〕。

ACI是由于血栓使管腔狹窄甚至閉塞引起，因此積極糾正腦供血不足則能盡可能的改善神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能通過提高PSV、EDV、Vm、血管PI和降低RI，從而改善腦血流狀態(tài)。有研究通過分析ACI患者血清炎性因子及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相關(guān)性發(fā)現(xiàn)存在明顯炎癥反應(yīng)的患者血流速度減小，外周阻力增大〔10〕。該研究也從另一方面證實(shí)阿托伐他汀可能通過降低急性腦梗死患者炎性反應(yīng)，抑制血栓形成，進(jìn)而達(dá)到改善腦供血不足的目的。還有研究認(rèn)為阿托伐他汀能刺激血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的增生，進(jìn)而促進(jìn)腦血管的增生，加速改善腦供血不足，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用〔11〕。

本研究認(rèn)為加用阿托伐他汀藥物對(duì)ACI患者神經(jīng)功能及日常生活能力起到積極的作用。符合相關(guān)他汀類藥物研究，認(rèn)為其在腦梗死患者中起到神經(jīng)保護(hù)和提高患者生活質(zhì)量的作用。但是這一作用仍未引起廣泛的重視。在國(guó)外關(guān)于他汀類藥物的meta分析顯示他汀類藥物對(duì)腦梗死具有神經(jīng)保護(hù)作用，并降低腦血管事件的發(fā)生率，為阿托伐他汀盡早在急性腦梗死患者中應(yīng)用提供了臨床依據(jù)〔12〕。

綜上所述，阿托伐他汀通過干預(yù)老年ACI患者血清中CRP、LDL-C水平的表達(dá)，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)，減輕腦損害的目的，改善日常生活質(zhì)量。因此,對(duì)老年ACI患者應(yīng)盡早應(yīng)用阿托伐他汀藥物，以提高患者預(yù)后水平。

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〔2014-05-06修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

中圖分類號(hào)〔〕R743〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)23-6788-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.063