齊　晅　田　玉　孫　超　張明峰　靳洪濤

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院免疫風(fēng)濕科，河北　石家莊　050000)

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NF-κB信號(hào)通路的阻斷對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞凋亡與炎癥的影響

齊晅田玉孫超張明峰靳洪濤

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院免疫風(fēng)濕科，河北石家莊050000)

摘要〔〕目的探討核因子(NF)-κB信號(hào)通路的阻斷對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)滑膜細(xì)胞凋亡與炎癥的影響。方法分離正?；そM織及RA滑膜組織中成纖維滑膜細(xì)胞(FLS)，分為正常FLS組(正常組)，RA FLS組(模型組)，NF-κB 抑制劑(PDTC)低、中、高劑量組(2，5，10 μmol/L)(PDTC組)。四甲基偶氮唑藍(lán)比色法(MTT)檢測(cè)PDTC對(duì)RA FLS細(xì)胞活力的影響，Annexin V-FITC流式雙染檢測(cè)各組細(xì)胞凋亡情況，酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)各組細(xì)胞上清液中腫瘤壞死因子(TNF)-α，白介素(IL)-1β含量，Western印跡檢測(cè)各組細(xì)胞中環(huán)氧化酶(COX)-2，Bax，Bcl-2蛋白的表達(dá)。結(jié)果與模型組比較，PDTC低、中、高劑量組能顯著抑制RA FLS活力，誘導(dǎo)RA FLS凋亡，抑制RA FLS細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β因子，下調(diào)COX-2和Bcl-2表達(dá)，上調(diào)Bax表達(dá)(均P<0.05)。結(jié)論阻斷NF-κB信號(hào)通路能夠顯著抑制RA FLS細(xì)胞炎癥并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

關(guān)鍵詞〔〕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；成纖維滑膜細(xì)胞；炎癥；凋亡；NF-κB信號(hào)通路

第一作者：齊晅(1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制及其診斷治療研究。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)會(huì)引起滑膜細(xì)胞的超常增生，從而造成關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直，畸形及功能障礙〔1〕。成纖維滑膜細(xì)胞(FLS)是關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞中最主要的細(xì)胞，是滑膜內(nèi)層組織的重要組成成分，通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子，在關(guān)節(jié)破壞過(guò)程中發(fā)揮重要作用?；そM織增生是RA的主要特點(diǎn)，原因之一為FLS過(guò)度增殖造成細(xì)胞數(shù)目大量增加，從而分泌過(guò)量的促炎因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β、IL-6等，從而侵襲軟骨，使得骨質(zhì)破壞，并最終損害關(guān)節(jié)軟骨。導(dǎo)致滑膜組織增殖另一原因可能是滑膜細(xì)胞凋亡不足導(dǎo)致的滑膜細(xì)胞增殖和凋亡失衡〔2〕。已有研究報(bào)道RA患者滑膜組織中的細(xì)胞凋亡率低〔3〕。因此抑制FLS過(guò)度增殖所導(dǎo)致的炎癥及誘導(dǎo)FLS凋亡可稱為治療RA的有效手段。且RA發(fā)病過(guò)程與多種信號(hào)通路有關(guān)，核因子(NF)-κB是主要信號(hào)通路之一，在RA滑膜襯里層中高度活化，誘發(fā)各種促炎因子分泌，并釋放細(xì)胞存活信號(hào)而減少細(xì)胞凋亡〔4,5〕。本文擬采用NF-κB 抑制劑(PDTC)來(lái)探討NF-κB信號(hào)通路對(duì)于RA FLS炎癥及誘導(dǎo)凋亡的作用。

1材料和方法

1.1滑膜組織來(lái)源類風(fēng)濕組滑膜取自2013年5月至2015年5月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科或風(fēng)濕病科因類風(fēng)濕疾病進(jìn)行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)10例患者，均符合2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，其中女7例，男3例，平均年齡45歲，病程空白對(duì)照組選自骨科因意外截肢的非類風(fēng)濕并疾病患者滑膜組織，患者對(duì)取材知情并同意。

1.2主要試劑及儀器PDTC，BCA法蛋白定量試劑盒，ECL超敏發(fā)光液，β-actin(碧云天生物技術(shù)研究所)；TNF-α，IL-1β酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)檢測(cè)試劑盒(美國(guó)RB公司分裝)；兔抗Bcl-2，Bax單克隆抗體(Epitmics公司)；兔抗環(huán)氧化酶(COX-2)多克隆抗體(武漢博士德生物生物工程有限公司)；電泳儀，轉(zhuǎn)印電泳儀，ChemiDocTM XRS凝膠成像系統(tǒng)(Bio-Rad公司)；酶標(biāo)儀(瑞士TECAN集團(tuán)公司)；-80℃冰箱(美國(guó)Thermo公司)。

1.3FLS分離培養(yǎng)在無(wú)菌條件下將收集的膝關(guān)節(jié)滑膜組織磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌，去除脂肪組織，用手術(shù)剪剪碎，加入胰酶消化30 min后，膠原酶消化3 h，得到單細(xì)胞懸液，用DMEM培養(yǎng)基重懸細(xì)胞(含10% 胎牛血清，100 U/ml青霉素，100 U/ml鏈霉素)，在37℃和5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，約5～6 d細(xì)胞開(kāi)始融合，實(shí)驗(yàn)使用第2～3代細(xì)胞。且實(shí)驗(yàn)分為正常FLS組(正常組)，RA FLS組(模型組)，RA FLS+PDTC組(PDTC組)。

1.4MTT法將處于生長(zhǎng)對(duì)數(shù)期的RA FLS進(jìn)行消化，并調(diào)整細(xì)胞濃度，接種于96孔板，于37℃和5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h。繼續(xù)培養(yǎng)24 h，加入PDTC(2，5，10 μmol/L)后每孔加MTT(5 mg/ml)20 μl，4 h后，棄上清，并每孔加入DMSO 150 μl，10 min后，酶標(biāo)儀570 nm處測(cè)定OD值。

1.5Annexin V-FITC流式細(xì)胞法檢測(cè)細(xì)胞凋亡將處于生長(zhǎng)對(duì)數(shù)期的RA FLS進(jìn)行消化，調(diào)整細(xì)胞濃度，并接種于6孔板，37 ℃和5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48 h。按1.3分組方法進(jìn)行給藥，繼續(xù)培養(yǎng)48 h后，按照Annexin V-FITC/ PI細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書的方法，用0.25%的胰蛋白酶(不含EDTA)消化，PBS洗滌，離心，收集細(xì)胞；加入Binding Buffer 500 μl懸浮細(xì)胞，隨后加入Annexin V-FITC 5 μl混勻后，加入PI 5 μl，混勻，于室溫避光反應(yīng)5～15 min，在1 h內(nèi)進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.6ELISA法檢測(cè)TNF-α、IL-1β含量將處于生長(zhǎng)對(duì)數(shù)期的RA FLS進(jìn)行消化，調(diào)整細(xì)胞濃度，并接種于6孔板，37℃和5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48 h。按1.3分組方法進(jìn)行給藥，培養(yǎng)48 h，收集細(xì)胞上清液，后按各自說(shuō)明書，通過(guò)ELISA法檢測(cè)上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6含量。

1.7Western印跡收集細(xì)胞，加入RIPA裂解液，裂解，離心，收獲蛋白。根據(jù)BCA試劑盒對(duì)蛋白濃度進(jìn)行測(cè)定。蛋白上樣，SDS凝膠電泳，濕法轉(zhuǎn)膜。一抗孵育，4℃過(guò)夜；漂洗后，二抗室溫孵育1～2 h。漂洗，滴加ECL曝光液，在凝膠成像系統(tǒng)中曝光。用“Quantity one”軟件對(duì)各抗體條帶灰度值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1PDTC對(duì)RA FLS細(xì)胞活力的影響隨著作用濃度的增加，PDTC對(duì)RA FLS細(xì)胞活力抑制作用逐漸增強(qiáng)，在10 μmol/L時(shí)，抑制程度最大，均具有顯著差異(P<0.01)；隨著24、48、72 h給藥時(shí)間增加，PDTC對(duì)RA FLS細(xì)胞活力抑制作用也逐漸增強(qiáng)，其中48、72 h作用強(qiáng)度一致。所以在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中我們選取48 h作為給藥時(shí)間，見(jiàn)表1。

組別抑制率24h48h72h模型組0.11±0.023.29±0.245.65±0.32低劑量組3.75±0.331)10.49±2.482)10.06±1.132)中劑量組11.32±1.021)20.37±2.182)20.89±2.492)高劑量組19.39±2.112)35.71±4.202)35.67±4.232)

與模型組比較:1)P<0.05，2)P<0.01

2.2PDTC對(duì)RA FLS細(xì)胞凋亡的影響模型組中細(xì)胞凋亡率顯著低于正常組(P<0.05)。PTDC低、中、高劑量與模型組相比細(xì)胞凋亡率都顯著提高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別早期凋亡晚期凋亡正常組6.4±0.595.1±1.23模型組1.0±2.161)1.8±0.562)PDTC低劑量組7.7±3.13)8.0±2.293)PDTC中劑量組13.2±3.13)10.8±2.293)PDTC高劑量組22.4±0.563)15.1±1.233)

與正常組比較:1)P<0.05，2)P<0.01；與模型組比較:3)P<0.01；下表同

2.3PDTC對(duì)RA FLS中TNF-α、IL-1β含量、COX-2的影響模型組中TNF-α，IL-1β、COX-2含量顯著高于正常組(P<0.01)。PTDC低、中、高劑量與模型組相比含量均顯著下降(P<0.05)，見(jiàn)表3。

組別TNF-α(ng/L)IL-1β(ng/L)COX-2相對(duì)蛋白含量正常組2.53±0.127.33±1.250.176±0.034模型組8.82±1.242)18.11±1.352)0.779±0.2091)PDTC低劑量組6.79±1.033)15.62±2.363)0.668±0.1851)PDTC中劑量組5.48±0.743)13.46±1.443)0.421±0.1043)PDTC高劑量組4.02±0.693)10.67±1.273)0.221±0.0783)

2.4PDTC對(duì)RA FLS中凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)量的影響模型組中Bcl-2表達(dá)量顯著高于正常組(P<0.01)，Bax表達(dá)量顯著低于正常組(P<0.01)。PTDC低、中、高劑量與模型組相比Bcl-2表達(dá)量顯著下降，Bax表達(dá)量顯著上升(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

組別Bcl-2相對(duì)蛋白含量Bax相對(duì)蛋白含量正常組0.376±0.0390.425±0.034模型組0.978±0.1451)0.143±0.0651)PDTC低劑量組0.768±0.1293)0.269±0.0731)PDTC中劑量組0.556±0.1033)0.321±0.0983)PDTC高劑量組0.397±0.0783)0.245±0.0633)

3討論

RA是一類以關(guān)節(jié)病變引起肢體嚴(yán)重畸形的自身免疫性疾病，會(huì)引起滑膜細(xì)胞的超常增生，具有不死癌癥之稱。人們對(duì)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是與RA進(jìn)程密切相關(guān)的信號(hào)通路〔5〕。NF-κB能特異性結(jié)合多種基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子κB位點(diǎn)，并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。未受刺激或正常生理?xiàng)l件下時(shí)與IκB結(jié)合，當(dāng)受到刺激或在病理?xiàng)l件下，IκB被降解，磷酸化，釋放NF-κB p65，使之從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)炎癥和凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。Okamoto等〔6〕利用微衛(wèi)星和單核苷酸多態(tài)性分析RA患者與正常人基因得出，得出NF-κB信號(hào)通路在RA中異常活化，且通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路能在一定程度上改善RA。Hon等〔7〕臨床研究也發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜細(xì)胞NF-κB表達(dá)量增加且活性也明顯上升。在體內(nèi)外藥理實(shí)驗(yàn)研究中也發(fā)現(xiàn)：NF-κB活性在IL-17和TNF-α誘導(dǎo)的RA大鼠滑膜細(xì)胞系RSC-364顯著提高〔8〕。NF-κB p65在佐劑誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中表達(dá)量上升〔4〕。且NF-κB通路的抑制可治療膠原引起的關(guān)節(jié)炎〔5〕。說(shuō)明通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路在一定程度上能治療RA。

在RA的發(fā)病過(guò)程中，TNF-α及IL-1β等上游促炎因子能激活NF-κB，促進(jìn)NF-κB亞基向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，使之能夠與靶基因如COX-2、Bax及Bcl-2的啟動(dòng)子結(jié)合，從而啟動(dòng)靶蛋白的表達(dá)。TNF-α是種前促炎因子，主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，能促進(jìn)炎癥部位白細(xì)胞的聚集和活化，從而激發(fā)更多促炎因子的產(chǎn)生。IL-1β在傳遞信息，介導(dǎo)免疫細(xì)胞活化，增殖及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。COX-2 為前列腺素合成和起始步驟的關(guān)鍵酶，正常FLS細(xì)胞中COX-2 表達(dá)量較少，當(dāng)RA FLS釋放的大量前促炎癥細(xì)胞因子刺激時(shí)，可迅速大量的表達(dá)，并加劇炎癥。這些炎性因子可誘導(dǎo)FLS過(guò)度增殖和活化，進(jìn)而分泌多種機(jī)制降解酶等，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)炎性細(xì)胞聚集，滑膜組織增厚，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞。在IL-1β誘導(dǎo)的RA FLS中，NF-κB、COX-2表達(dá)量提高〔9,10〕。IL-8和IL-1β在RA滑膜細(xì)胞系MH7A中含量顯著提高〔11〕。TNF-α、IL-1β、COX-2及NF-κB p65表達(dá)量都上升〔12〕。通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路，可以減少促炎因子TNF-α，IL-1β的分泌〔13〕。Western印跡和免疫組化證實(shí)通過(guò)抑制NF-κB可降低COX-2表達(dá)〔14〕。在RA病人中，IL-6 和 IL-8含量上升，可通過(guò)干擾NF-κB表達(dá)來(lái)抑制其含量提高〔15〕。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，RA FLS中TNF-α、IL-1β、COX-2促炎因子含量都升高，而NF-κB阻斷后，可顯著抑制RA FLS釋放促炎因子。

在RA FLS中，其細(xì)胞增殖能力遠(yuǎn)大于其凋亡能力，從而促成了RA滑膜的超常增生。Bax、Bcl-2是目前公認(rèn)的參與細(xì)胞凋亡調(diào)控作用的最常見(jiàn)癌基因。Bcl-2是在淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的能以多種形式抑制細(xì)胞凋亡的蛋白。Bax是線粒體膜上的一種促凋亡蛋白。當(dāng)外界因素啟動(dòng)細(xì)胞凋亡時(shí)，Bcl-2與Bax形成異源二聚體，且Bcl-2/Bax比值提高，從而啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，反之，細(xì)胞增殖能力加強(qiáng)。已有研究報(bào)道，RA患者中Bcl-2 mRNA含量較高及Bax mRNA含量較低〔16〕。且通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路能顯著抑制RA FLS細(xì)胞增生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與提高Bax表達(dá)量并下調(diào)Bcl-2表達(dá)量有關(guān)〔17〕。

綜上所述，PDTC能顯著誘導(dǎo)RA FLS凋亡，抑制RA FLS細(xì)胞釋放TNF-α，IL-1β因子，下調(diào)COX-2和Bcl-2表達(dá)，上調(diào)Bax表達(dá)，從而說(shuō)明阻斷NF-κB信號(hào)通路能夠顯著抑制RA FLS細(xì)胞炎癥并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

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〔2015-02-17修回〕

(編輯滕欣航)

《中國(guó)老年學(xué)雜志》征訂啟事

《中國(guó)老年學(xué)雜志》(ISSN1005-9202，CN22-1241/R)為中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)刊，創(chuàng)刊于1981年，是中國(guó)創(chuàng)刊較早，唯一囊括老年醫(yī)學(xué)、老年生物學(xué)、老年心理學(xué)和老年社會(huì)學(xué)的老年學(xué)綜合性學(xué)術(shù)期刊。主要刊載老年醫(yī)藥學(xué)(基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)研究、流行病學(xué)、藥學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合、護(hù)理等)方面的最新成果，并兼顧老年社會(huì)學(xué)(人口老化、健康老齡化、老年教育、養(yǎng)老及社區(qū)服務(wù)、老年保健等)、老年心理學(xué)、衰老生物學(xué)及抗衰老研究等方面的文章。辟有臨床研究、基礎(chǔ)研究、經(jīng)驗(yàn)交流、調(diào)查研究、綜述與述評(píng)、學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài)等欄目。被中國(guó)自然科學(xué)核心期刊研究課題組列為中國(guó)自然科學(xué)核心期刊、北大圖書館·北京高校圖書館期刊工作研究會(huì)列為中文核心期刊，并被中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊綜合評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)核心期刊(遴選)數(shù)據(jù)庫(kù)等列為統(tǒng)計(jì)源期刊。并被《中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘·老年學(xué)分冊(cè)》、《中國(guó)生物學(xué)文摘》等檢索性期刊摘錄，被評(píng)為吉林省雙十佳期刊，第二屆北方優(yōu)秀期刊。面向老年學(xué)及相關(guān)學(xué)科的科研、教學(xué)和醫(yī)療的科研人員、醫(yī)務(wù)工作者及廣大師生。本刊為半月刊，國(guó)際大16開(kāi)，每月10、25日出版，定價(jià)15.00元，郵發(fā)代號(hào)12-74，全國(guó)郵局均可訂閱。同時(shí)以印刷版、光盤版及網(wǎng)絡(luò)版發(fā)行，信息容量大且報(bào)道時(shí)效性強(qiáng)。并竭誠(chéng)歡迎醫(yī)藥、醫(yī)療器械等相關(guān)廠家刊登廣告。地址：長(zhǎng)春市建政路971號(hào) 《中國(guó)老年學(xué)雜志》編輯部，郵編：130061。電話：0431-88923384，傳真：0431-88923384，Email:okgood911@126.com。

通訊作者：靳洪濤(1963-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制及其診斷治療研究。

中圖分類號(hào)〔〕R593.22〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7022-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.025