肖　鵬，池麗敏，陳定科，孫　一

(廣東省東莞市石龍人民醫(yī)院腫瘤中心，廣東　東莞　523320)

三維適形放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌的臨床研究

肖鵬，池麗敏，陳定科，孫一

(廣東省東莞市石龍人民醫(yī)院腫瘤中心，廣東東莞523320)

[摘要]目的：探究三維適形放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌的臨床療效。方法：選取不適合手術(shù)的局部晚期胰腺癌患者50例，以治療方案為依據(jù)，將患者分為同步放化療組和放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組。比較兩組的獲益反應(yīng)、近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組的獲益反應(yīng)、近期療效均優(yōu)于同步放化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于同步放化療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：三維適形放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌近期療效和安全性良好，有助于改善患者的生活質(zhì)量，遠(yuǎn)期療效還有待觀察。

[關(guān)鍵詞]三維適形放療；動(dòng)脈灌注化療；局部中晚期胰腺癌

基金項(xiàng)目：東莞市科技計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生類科研一般項(xiàng)目[項(xiàng)目編號(hào)：201410515000817]

[收稿日期：2015-01-12編校：王麗娜]

項(xiàng)目獲得東莞市醫(yī)療衛(wèi)生單位科技計(jì)劃一般項(xiàng)目立項(xiàng)

胰腺癌是臨床較常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，多發(fā)于40歲以上人群，但早期臨床癥狀不典型，容易被忽略或被誤診為胃腸道疾患，待腫瘤侵及、壓迫膽道出現(xiàn)黃疸，或侵及周?chē)M織出現(xiàn)疼痛癥狀時(shí)，病情往往已發(fā)展到中晚期[1]。部分胰腺癌局部中晚期患者可進(jìn)行手術(shù)切除治療，但術(shù)后預(yù)后差，5年生存率低，并發(fā)癥多，生活質(zhì)量不理想；而部分不能進(jìn)行手術(shù)切除治療的患者則主要通過(guò)放化療聯(lián)合治療來(lái)延長(zhǎng)生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量[2]。本研究采用三維適形放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌，旨在為局部晚期胰腺癌患者尋求一種新的綜合治療方法，提高患者的生存率和生活質(zhì)量，現(xiàn)將研究情況總結(jié)如下。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2012年1月~2014年7月我科收治的不適合手術(shù)的局部晚期胰腺癌患者50例，以治療方案為依據(jù)，將患者分為同步放化療組和放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組，各25例。同步放化療組男15例，女10例，年齡37~70歲，平均(54±3.4)歲。其中胰頭癌、胰體尾癌分別為13例、12例；放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注組男16例，女9例，年齡39~70歲，平均(55±3.1)歲。其中胰頭癌、胰體尾癌分別為14例、11例。兩組均經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影、病理檢查、穿刺活檢確診為局部中晚期胰腺癌，臨床癥狀主要表現(xiàn)為腰背痛、腹痛、黃疸、消瘦、食欲和體重下降等，卡氏評(píng)分均在60分以上。兩組臨床一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)：①細(xì)胞抑制率測(cè)定：將胰腺癌細(xì)胞株傳代培養(yǎng)后，分為4組，第一組為空白對(duì)照組；第二組給予不同濃度吉西他濱作用72 h后，第三組用醫(yī)用直線加速器常溫下照射,照射距離為100 cm,劑量率100 cGy/min,照射野為30 cm×20 cm,照射劑量分別為0、2、4、6、8 Gy；第四組予不同濃度吉西他濱聯(lián)合不同直線加速器照射劑量作用72 h后，MTT法檢測(cè)胰腺癌細(xì)胞的抑制率，并繪制不同放射劑量條件下藥物-細(xì)胞抑制率曲線。②Annexin V-FITC法檢測(cè)細(xì)胞凋亡：分四組：第一組：空白對(duì)照組；第二組:吉西他濱組,予含吉西他濱1 μg/ml培養(yǎng)液培養(yǎng)72 h；第三組：放射組，予放療劑量4 Gy照射后72 h采集細(xì)胞；第四組：吉西他濱+放療組，予含吉西他濱1 μg/ml+予放射劑量4Gy照射培養(yǎng)72 h。消化并收集細(xì)胞，加入Annexin V FITC/ PI溶液染色后，流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定細(xì)胞周期的變化及凋亡情況。

1.3治療方法：同步放化療組采用三維適形放射治療，化療方案為澤菲600 mg/M2每1次/周，共4~6次。放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組：采用三維適形放射治療與動(dòng)脈灌注化療同步進(jìn)行方法，放療前1~2 d給予動(dòng)脈灌注化療1次，第3~5天開(kāi)始進(jìn)行三維適形放療，放療結(jié)束后間隔2~4周，再行動(dòng)脈灌注化療2~3次。兩組的放療方式與劑量相同，具體如下。

三維適形放射治療：應(yīng)用直線加速器和三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，采用真空墊將患者固定于立體定向體部框架內(nèi)，行CT增強(qiáng)掃描定位，掃描中層厚、層間距均為5 mm；于病變區(qū)域上下各掃描3~5層，使掃描范圍完全包括病灶整體，將圖像信息輸入上海拓能公司三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，以影像學(xué)檢查可見(jiàn)腫瘤病灶勾畫(huà)大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計(jì)劃靶體積(PTV)以及胃十二指腸、腎臟、肝臟、脊髓等敏感器官，其中CTV、PTV均在GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)5~10 mm進(jìn)行勾畫(huà)；選擇約6個(gè)非共面射線束，并保證有80%以上的等劑量曲線能夠包繞計(jì)劃腫瘤靶區(qū)，根據(jù)劑量-體積直方圖(DVH)選擇最佳放療方案放療劑量為1.8 Gy/次，1次/天，5次/周，總劑量45~50 Gy，敏感器官射線的劑量適當(dāng)控制。

動(dòng)脈灌注化療：采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，在數(shù)字減影機(jī)下將RH管插至患者腹腔干動(dòng)脈以及胃十二指腸動(dòng)脈或脾動(dòng)脈，通過(guò)導(dǎo)管注射1.0~1.2 g/m2吉西他濱、40~60 mg順鉑、1 000~1 500 mg氟尿嘧啶。

1.4療效觀察：在療程治療結(jié)束后1個(gè)月患者復(fù)查時(shí)觀察、統(tǒng)計(jì)兩組的獲益反應(yīng)、近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

獲益反應(yīng)主要是對(duì)患者的疼痛情況、體力狀況、體重變化進(jìn)行評(píng)估，其標(biāo)準(zhǔn)如下：患者疼痛程度的減輕不低于50%，鎮(zhèn)痛藥物使用量的減少不低于50%，體力狀況評(píng)分即卡氏評(píng)分的提高不低于20分，疼痛程度和體力狀況穩(wěn)定的患者非體液滯留引起的體重增加程度應(yīng)不低于7%，凡符合以上任意一項(xiàng)并持續(xù)4周以上、且無(wú)任意一項(xiàng)指標(biāo)惡化者，即可認(rèn)為臨床獲益[3]。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將近期療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展4個(gè)級(jí)別完全緩解：患者的病灶消失，且4周以內(nèi)無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解：患者腫瘤體積縮小程度不低于50%，且4周以內(nèi)無(wú)反彈；穩(wěn)定:患者腫瘤體積縮小程度或增大程度不高于25%，且無(wú)新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展:為患者腫瘤體積增大程度不低于25%，或者患者出現(xiàn)新病灶[4]。腫瘤體積根據(jù)CT、MRI檢查結(jié)果進(jìn)行測(cè)量，總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)包括外周血毒性骨髓抑制、白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：研究所收集的數(shù)據(jù)一律采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，[例(%)]表示、χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料，以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1獲益反應(yīng)：根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，同步放化療組25例患者中疼痛程度減輕50%以上的共14例，疼痛減輕持續(xù)4周以上的有11例，分別占總例數(shù)的56%、44%；鎮(zhèn)痛藥物使用量減少50%以上的有10例，持續(xù)4周以上的有7例，分別占總例數(shù)的40%、28%；卡氏評(píng)分提高20分以上的有7例，持續(xù)4周以上的有3例，分別占總例數(shù)的28%、12%；體重增加7%以上的有5例，持續(xù)4周以上的有1例，分別占總例數(shù)的20%、4%，與放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1兩組獲益反應(yīng)比較[例(%)]

指標(biāo)同步放化療組放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組χ2值P值疼痛減輕≥50%14(56)21(84)4.6670.031持續(xù)4周以上11(44)18(72)4.0230.045鎮(zhèn)痛藥減少≤50%10(40)18(72)5.1950.023持續(xù)4周以上7(28)14(56)4.0230.045卡氏評(píng)分≥20分7(28)14(56)4.0230.045持續(xù)4周以上3(12)9(36)3.9470.047體重增加≥7%5(20)11(44)3.9570.047持續(xù)4周以上1(4)6(24)4.1530.042

2.2近期療效：同步放化療組近期療效為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展的例數(shù)分別為11例、5例、7例、7例，總有效率為53.34%，與放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組的差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3不良反應(yīng)：同步放化療組發(fā)生外周血毒性骨髓抑制、白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)的例數(shù)分別為14例、10例、15例，所對(duì)應(yīng)的比重分別為56%、40%、60%。而放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組發(fā)生外周血毒性骨髓抑制、白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)的例數(shù)分別為15例、12例、17例，所對(duì)應(yīng)的比重分別為60%、48%、68%，略高于同步放化療組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2兩組近期療效比較[例(%)]

組別完全緩解部分緩解穩(wěn)定進(jìn)展總有效同步放化療組8(32)4(16)6(24)7(28)12(48)放療聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療組13(52)7(28)2(8)3(12)20(80)χ2值5.556P值0.018

3討論

許多研究資料均表明同步放化療治療局部晚期胰腺癌的療效優(yōu)于單純放療或單純化療，如王鳳瑋、尹曉東[5]等人比較了采用姑息性放療、單一行三維適形放療、同步放化療治療晚期胰腺癌的近期療效，研究發(fā)現(xiàn)姑息性放療的患者放療后局部癥狀緩解率為46%，平均存活時(shí)間僅為4.43個(gè)月，放療后35個(gè)月的隨訪，僅有1例存活；單一行三維適形放療的患者放療后局部癥狀緩解率、平均存活時(shí)間均明顯高于姑息放療的患者，分別為81%、6.65個(gè)月，但其存活率也不高，放療后35個(gè)月僅有3例存活；而同步放化療放療后35個(gè)月也僅有3例存活，但疼痛緩解率達(dá)89%，平均存活時(shí)間達(dá)9.89個(gè)月，且放療劑量相同的情況下，更好地延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。由此可見(jiàn)，于非手術(shù)治療的局部晚期胰腺癌而言，同步放化療是有效緩解疼痛、延長(zhǎng)生存時(shí)間的較佳治療方案。此外，部分行手術(shù)治療但術(shù)后胰腺癌局部殘留的患者也可采用同步放化療的方式抑制癌細(xì)胞的修復(fù)、增殖、擴(kuò)散。

臨床研究[6]表明，由于胰腺癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的耐藥性、全身化療不良反應(yīng)大、行全身化療時(shí)能進(jìn)入靶組織的藥物量少且濃度低等原因，胰腺癌患者采用全身化療的效果并不理想，鑒于此，臨床上對(duì)三維適形放療的應(yīng)用首先在局部治療方面，但有關(guān)研究指出，三維適形放療的精確定位可提高胰腺癌的局部控制率，卻不能降低癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和患者的死亡率[7]。而張鼎儒、李鴻波等人聯(lián)合吉西他濱、三維適形放療治療局部晚期胰腺癌，獲得了84.4%的近期總有效率，患者1年生存率、2年生存率分別達(dá)78%、46.9%，且治療中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)患者均可耐受，但其研究病例數(shù)較少，患者長(zhǎng)期生存情況仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)[8]。薛春泉聯(lián)合區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療、三維適形放療治療局部晚期胰腺癌獲得了80%的臨床獲益率，患者中位生存時(shí)間超過(guò)1年，1年生存率和2年生存率分別達(dá)56.2%和19.6%，且僅有20%出現(xiàn)3級(jí)白細(xì)胞下降情況，5%的患者出現(xiàn)3級(jí)急性胃腸道反應(yīng)，并有5%的患者未出現(xiàn)急性胃腸道反應(yīng)，且無(wú)患者出現(xiàn)胃腸潰瘍等晚期放療反應(yīng)[9]。薛春泉的研究表明胰腺癌區(qū)域動(dòng)脈灌注化療的療效優(yōu)于全身靜脈化療，這是因?yàn)橐认侔﹨^(qū)域動(dòng)脈灌注化療可提高胰腺區(qū)域的化療藥物濃度，聯(lián)合三維適形放療后可顯著提高局部控制率。在此基礎(chǔ)上，本研究應(yīng)用動(dòng)脈灌注放療和三維適形放療治療局部中晚期胰腺癌，獲得了80%的近期總有效率；在臨床獲益方面，疼痛程度的減輕50%以上、鎮(zhèn)痛藥物使用量減少50%以上、卡氏評(píng)分提高20分以上、體重增加7%以上及各項(xiàng)指標(biāo)能維持4周以上的患者均多于單純行同步放化療的患者；骨髓抑制、白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)發(fā)生率雖然高于單純行同步放化療的患者，但差異不顯著，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，由此可見(jiàn)，聯(lián)合動(dòng)脈灌注放療和三維適形放療治療臨床療效和安全性較好，但遠(yuǎn)期療效還有待觀察。

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