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CKD患者同型半胱氨酸與GFR的相關(guān)性

我國(guó)2012年慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)病數(shù)為1.19億，總發(fā)病率為10.8%[1]。心血管病變是CKD患者的主要并發(fā)癥之一和最常見(jiàn)的死因。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作為心血管病變的風(fēng)險(xiǎn)因子，可能在CKD患者心血管病變過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2-3]。腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)是CKD診斷重要的分級(jí)依據(jù)。為此，我們通過(guò)檢測(cè)CKD患者血清Hcy和肌肝(creatinine,Cr)水平并分析Hcy與GFR的相關(guān)性，為CKD的診斷和心血管病變預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

材料和方法

一、研究對(duì)象

收集2012年4月至2014年3月上海市嘉定中心醫(yī)院就診的CKD疑似患者289例，男123例，女166例，年齡57～88歲。根據(jù)就診時(shí)是否診斷為CKD分為CKD組(134例)和非CKD組(155例)。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)為腎損傷或GFR<60 mL/(min·1.73 m2)持續(xù)3個(gè)月以上，腎損傷指腎出現(xiàn)病理改變或損傷指標(biāo)如血或尿檢查異常、影像學(xué)檢查異常[4]。GFR計(jì)算采用國(guó)際腎臟疾病膳食改良(the Modification of Diet Renal Disease, MDRD)公式：GFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×(血清Cr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)[5]。CKD 1期：GFR ≥90 mL/(min·1.73 m2)；CKD 2期：GFR為60～89 mL/(min·1.73 m2)；CKD 3期：GFR為30～59 mL/(min·1.73 m2)；CKD 4期：GFR為15～29 mL/(min·1.73 m2)；CKD 5期：GFR<15 mL/(min·1.73 m2)。參考文獻(xiàn)[6-7]，Hcy的參考區(qū)間為5～15 μmol/L。因此本研究將289例CKD疑似患者按Hcy水平分為<15 μmol/L組(Hcy正常,147例)、15～30 μmol/L組(Hcy輕度升高，120例)、>30 μmol/L組(Hcy中度升高，22例)。

二、方法

采集所有對(duì)象清晨空腹肘靜脈血，2 900×g離心10 min，分離血清和血漿用于后續(xù)檢測(cè)。樣本采集后于-70 ℃冷凍保存。使用ROCHE Modular-P全自動(dòng)生化分析儀(羅氏公司)及原裝配套試劑盒測(cè)定Cr、尿酸(uric acid，UA)、血脂[甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)]和血糖(glucose，Glu)，嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行，并使用上海市臨床檢驗(yàn)中心提供的質(zhì)控品每天進(jìn)行2次室內(nèi)質(zhì)控檢測(cè)(除Hcy外)，結(jié)果均符合室內(nèi)質(zhì)控要求。采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，LC-MS/MS)測(cè)定血清總Hcy，儀器為AB SCIEX 3200 QTRAP液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國(guó)Applied Biosystems公司)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

一、CKD組和正常對(duì)照組血清檢測(cè)指標(biāo)比較

本研究的CKD患者以老年人群為主，因此選擇年齡配對(duì)、無(wú)CKD的就診患者作為非CKD組。CKD組Hcy水平明顯高于非CKD組(P<0.01)，Cr、UA、GFR明顯低于非CKD組(P均<0.01)；血糖和血脂2個(gè)組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　CKD組和非CKD組血清檢測(cè)指標(biāo)比較

注：與非CKD組比較，*P<0.01、**P<0.001

二、不同Hcy水平CKD患者GFR、Cr和UA的比較

與Hcy<15 μmol/L組相比，15～30 μmol/L組和>30 μmol/L組的GFR、Cr明顯降低(P<0.05)；UA則略有升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.091)。見(jiàn)表2。CKD 1～5期的患者Hcy水平基本呈增高的趨勢(shì)，見(jiàn)圖1。

三、Hcy與GFR的相關(guān)性及受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析

經(jīng)Log對(duì)數(shù)處理后，Hcy與GFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.398，P<0.01)，見(jiàn)圖2。隨著Hcy水平升高，GFR呈下降趨勢(shì)。

ROC曲線分析顯示，以GFR<60 mL/(min·1.73 m2)為標(biāo)準(zhǔn)，Hcy評(píng)價(jià)GFR的ROC曲線下面積(area under curve, AUC)為0.706(95%可信區(qū)間：0.643～0.745)。說(shuō)明Hcy水平對(duì)于GFR有一定的區(qū)分能力。見(jiàn)圖3。

表2不同Hcy水平的CKD患者GFR、Cr和UA結(jié)果的比較

Hcy(μmol/L)例數(shù)GFR[mL/(min·1.73m2)]UA(μmol/L)Cr(μmol/L)≤15147116±35296±8696±2715～30120 82±38*323±9373±25*>3022 56±30*340±11062±18*

注：與Hcy≤15 μmol/L組比較，*P<0.05

圖1　不同CKD分期的Hcy水平分析

圖2　Log對(duì)數(shù)處理后的Hcy與GFR的相關(guān)性分析

注：AUC=0.706,95%可信區(qū)間為0.643～0.745

圖3Hcy評(píng)價(jià)GFR的ROC曲線

討論

Hcy是甲硫氨酸代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程中的一種含硫氨基酸。目前已被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成等心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[8]。由于血中Hcy積蓄會(huì)導(dǎo)致血管壁損傷和引起血管堵塞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成，使心血管疾病發(fā)病率及死亡率增加，因此血中Hcy濃度升高是冠心病、中風(fēng)、外周血管粥樣硬化及動(dòng)靜脈栓塞的危險(xiǎn)因子[9-10]。研究表明，Hcy水平升高和腎功能加速下降密切相關(guān)，Hcy被認(rèn)為是CKD進(jìn)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子[11]。過(guò)高的高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C reactive protein，hs-CRP)及Hcy與CKD的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可能是成人CKD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效替代指標(biāo)[12]。由于CKD的GFR與不同年齡、種族及Cr水平密切相關(guān)，因此有必要針對(duì)特定人群的Hcy和GFR開(kāi)展研究。本研究結(jié)果顯示，CKD組的Hcy水平明顯高于非CKD組(P<0.01)，且Hcy與GFR呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r=-0.398，P<0.01)。可見(jiàn) CKD患者高水平的Hcy往往提示較低的GFR水平和較差的腎功能。既往研究表明，Hcy水平與冠心病[13-14]、高血壓[15-16]、糖尿病血管并發(fā)癥[17-18]密切相關(guān)。高Hcy水平可能引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落，刺激平滑肌細(xì)胞增殖[19]。早期CKD患者血清Hcy水平升高。因此Hcy被認(rèn)為是CKD早期檢測(cè)的敏感指標(biāo)，也是CKD早期進(jìn)展的監(jiān)控因子[20]。本研究結(jié)果顯示，Hcy水平的輕度升高即可導(dǎo)致比較明顯的GFR下降，隨著Hcy水平進(jìn)一步升高，GFR的整體水平持續(xù)下降，提示Hcy在腎功能的持續(xù)惡化過(guò)程中發(fā)揮了推動(dòng)作用。Hcy與GFR具有密切的相關(guān)性，進(jìn)一步肯定了Hcy在CKD的疾病進(jìn)展中需要監(jiān)測(cè)和關(guān)注。今后還需進(jìn)一步研究Hcy在CKD中的致病機(jī)制、Hcy與CKD心血管疾病并發(fā)癥的確切關(guān)系以及Hcy干預(yù)對(duì)CKD腎功能損傷進(jìn)展的臨床價(jià)值等問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)

[1]ZHANG L，WANG F，WANG L，et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J]. Lancet，2012，379(9818):815-822.

[2]LEVI A，COHEN E，LEVI M，et al. Elevated serum homocysteine is a predictor of accelerated decline in renal function and chronic kidney disease: a historical prospective study[J]. Eur J Intern Med，2014，25(10):951-955.

[3]POTTER K，HANKEY GJ，GREEN DJ，et al. Homocysteine or renal impairment: which is the real cardiovascular risk factor[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(6):1158-1164.

[4]NationalKidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation，classification，and stratification[J]. Am J Kidney Dis，2002，39(2 Suppl 1):S1-S266.

[5]NYMAN U，GRUBB A，STERNER G，et al. The CKD-EPI and MDRD equations to estimate GFR. Validation in the swedish Lund-Malm? study cohort[J]. Scand J Clin Lab Invest，2011，71(2):129-138.

[6]KANG SS，WONG PW，MALINOW MR. Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease[J]. Annu Rev Nutr，1992，12:279-298.

[7]WANG CY，CHEN ZW，ZHANG T，et al. Elevated plasma homocysteine level is associated with ischemic stroke in Chinese hypertensive patients[J]. Eur J Intern Med，2014，25(6):538-544.

[8]CLARKE R，DALY L，ROBINSON K，et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease[J]. N Engl J Med，1991，324(17):1149-1155.

[9]GUPTA M，SHARMA P，GARG G，et al. Plasma homocysteine: an independent or an interactive risk factor for coronary artery disease[J]. Clin Chim Acta，2005，352(1-2):121-125.

[10]REFSUM H，UELAND PM，NYG?RD O，et al. Homocysteine and cardiovascular disease[J]. Annu Rev Med，1998，49:31-62.

[11]CHUANG CH，LEE YY，SHEU BF，et al. Homocysteine and C-reactive protein as useful surrogate markers for evaluating CKD risk in adults[J]. Kidney Blood Press Res，2013，37(4-5):402-413.

[12]程清. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2和同型半胱氨酸水平與動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病關(guān)系的研究[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2015，30(1): 40-43.

[13]姜宇海，王亞平. 冠心病患者同型半胱氨酸的變化及其臨床價(jià)值[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2014，29(5): 576-577.

[14]吳仕君，王勝梅. 冠心病患者血清Hcy和Cys C水平的變化[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2014，29(4): 327.

[15]王國(guó)戧，楊彩玲，郭麗娟. 不同血壓水平人群血管危險(xiǎn)因子檢測(cè)及其臨床意義探討[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2014，29(3): 254-257.

[16]楊帆，徐冰馨，郭平，等. 原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平的變化及相關(guān)性研究[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013，28(12): 1069-1072.

[17]肖錦華，孫鈞銘，王亞萍，等. 2型糖尿病微血管病變患者血漿同型半胱氨酸檢測(cè)及其意義[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2005，20(5): 421-423.

[18]蔣小紅，呂旭軍. 同型半胱氨酸與2型糖尿病及2型糖尿病腎病的關(guān)系[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2010，25(3): 253-254.

[19]ALVAREZ B，YUGUEROS X，F(xiàn)ERNNDEZ E，et al. Relationship between plasma homocysteine and the morphological and immunohistochemical study of carotid plaques in patients with carotid stenosis over 70%[J]. Ann Vasc Surg，2012，26(4):500-505.

[20]WANG T，WANG Q，WANG Z，et al. Diagnostic value of the combined measurement of serum hcy, serum cys C, and urinary microalbumin in type 2 diabetes mellitus with early complicating diabetic nephropathy[J]. ISRN Endocrinol，2013，2013:407452.

(本文編輯：龔曉霖)

李萍珠

(上海市嘉定中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海201800)

摘要：目的探討慢性腎病(CKD)患者血清同型半胱氨酸(Hcy)與腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的相關(guān)性。方法選擇就診的CKD疑似患者289例，其中134例確診為CKD (CKD組)，另155例作為非CKD組。檢測(cè)血清Hcy、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、血糖(Glu)、血脂[包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]水平，分析Hcy與GFR的相關(guān)性。結(jié)果CKD組Hcy水平明顯高于正常對(duì)照組(P<0.01)，Cr、UA、GFR明顯低于正常對(duì)照組(P<0.01)。按Hcy水平分組，與<15 μmol/L組相比，15～30 μmol/L組和>30 μmol/L組的GFR、Cr明顯降低(P<0.05)，UA則略有升高。Hcy和GFR呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.398，P<0.01)。Hcy水平評(píng)價(jià)GFR的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.706(95%可信區(qū)間：0.643～0.745)。結(jié)論CKD患者Hcy水平明顯升高，與GFR有較好的相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：同型半胱氨酸；腎小球?yàn)V過(guò)率；慢性腎病

Correlationship between homocysteine and glomerular filtration rate in patients with chronic kidney diseaseLIPingzhu. (DepartmentofClinicalLaboratory,JiadingCentralHospital,Shanghai201800,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the correlationship between homocysteine (Hcy) and glomerular filtration rate (GFR) in patients with chronic kidney disease (CKD). MethodsA total of 289 suspected CKD patients were enrolled. A total of 134 cases were diagnosed as CKD (CKD group), and the other 155 cases were as non-CKD group. The levels of serum Hcy, creatinine (Cr), uric acid (UA), glucose (Glu) and blood lipids [triglyceride (TG), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C)]were determined. The correlationship between Hcy and GFR was analyzed. ResultsThe levels of Hcy in CKD group were significantly higher than those in control group (P<0.01), while Cr, UA and GFR were significantly lower (P<0.01). According to Hcy level, compared with the group of <15 μmol/L, the groups of 15-30 μmol/L and >30 μmol/L decreased significantly for GFR and Cr (P<0.05), and UA increased slightly. Hcy was negatively correlated with GFR (r=-0.398, P<0.01). The area under the receiver operating characteristic (ROC) curve (AUC) for Hcy was 0.706 [95% confidence interval (CI): 0.643-0.745]. ConclusionsHcy increases significantly in CKD patients and has a good correlation with GFR.

Key words:Homocysteine；Glomerular filtration rate；Chronic kidney disease

收稿日期：(2014-12-30)

作者簡(jiǎn)介：李萍珠，女，1962年生，學(xué)士，副主任技師，主要從事臨床生化檢驗(yàn)工作。

中圖分類號(hào)：

文章編號(hào)：1673-8640(2015)11-1100-04R446.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.11.010