郎　奕，崔方圓，鄒憶懷

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VBM及DTI技術應用于腦卒中的研究現(xiàn)狀

郎奕1，2，崔方圓1，鄒憶懷1

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院(北京 100700)；2.北京大學人民醫(yī)院(北京 100044)

摘要：近幾年隨著各種腦成像技術的發(fā)展，基于體素形態(tài)學技術(VBM)及彌散張量成像技術(DTI) 對腦卒中早期診斷，卒中后腦灰、白質結構損傷修復的評估研究逐漸成為研究熱點之一。本研究對卒中后腦結構成像的磁共振研究進展進行綜述。

關鍵詞：腦卒中；體素形態(tài)學技術；彌散張量成像技術；腦功能重組；腦結構重塑

腦卒中的發(fā)病及康復機制一直是國內外學者所關注并亟待解決的問題，近年來國內外臨床和實驗研究顯示腦卒中后腦組織具有重塑功能，且普遍認為腦功能重組[1-3]和腦結構的重塑[4]是卒中后腦組織功能代償，肢體運動功能康復的主要機制?；隗w素形態(tài)學測量法和彌散張量成像法是明確腦卒中病灶及相關腦結構病理改變的重要手段，也為疾病早期診斷、病情評估，治療時機選擇提供了必要的技術支持，為卒中后腦神經功能的恢復提供了直觀的可視化依據。

1基于體素形態(tài)學的腦卒中研究

1.1VBM技術的研究方法及應用概述體素形態(tài)學技術(voxel-based morphometry，VBM)擺脫了傳統(tǒng)體積測算法的局限性，無須人為設定感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，可在全腦水平定量反映腦組織結構的微小變化，獲得局部腦區(qū)特征和不同成分的差異，從而評價腦灰質、白質的病變，是一種全面、客觀、可重復的分析方法。操作時需將所有受試者的腦T1結構像標準化到同一模板上，并將配準后的腦結構像分割成腦脊液、灰質、白質和非腦像素，利用廣義線性模型等統(tǒng)計方法比較分析，最終檢測出腦組織的體積和密度，定量分析腦組織的形態(tài)學異常[5-6]。

該法最早由Ashburner 和Friston正式提出，自提出之后備受研究者關注，并隨著VBM技術的逐漸成熟，廣泛應用于中樞神經系統(tǒng)研究的各領域之中。Wang等[7]應用體素形態(tài)學測量技術研究輕度認知功能障礙病人腦結構狀況，發(fā)現(xiàn)病人在雙側顳下回(inferior temporal gyrus)、右側扣帶回和角回(angular gyrus)出現(xiàn)白質密度的減少，且大腦前部的白質密度較后部減少明顯。Weng等[8]回顧了2000年—2014年關于發(fā)作性睡病VBM文獻研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病病人與健康人相比在雙側丘腦(thalamus)、前扣帶回(cingulate cortex)、右側額下回(inferior frontal gyrus)、顳上回(superior temporal gyrus)出現(xiàn)灰質體積下降，認為這種現(xiàn)象可能與病人情緒感覺障礙有關。Stip等[9]應用VBM評價喹硫平治療精神分裂癥病人的臨床療效，研究發(fā)現(xiàn)，治療后臨床癥狀明顯改善的精神分裂病人前扣帶回和眶額回的灰質密度增加，認為額葉部分灰質密度增加與陰性癥狀好轉有關，提示精神分裂癥病人病情得到改善。Li等[10]發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病病人在雙側海馬旁回(parahippocampal gyrus)、腦島(insula)、楔前葉、杏仁核(amygdala)出現(xiàn)灰質體積的減少，且體素的變化與情節(jié)記憶能力呈正相關。Mak等[11]對抑郁病人腦結構進行分析后發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，抑郁癥病人在眶額葉皮層(orbitofrontal cortex)、前扣帶回存在灰質密度的減低，病情嚴重者還存在顳上回的灰質密度減低。諸如上述研究，盡管研究對象多樣，涉及人群不同，但應用VBM方法都能較好的體現(xiàn)病人局部腦組織結構的特征及其與臨床癥狀改善、生理病理變化間的內在聯(lián)系。

1.2VBM技術對腦卒中病人腦結構的研究近年來，眾多研究者應用基于體素形態(tài)學的分析方法，已比較深入研究了偏頭痛、阿爾茨海默病、癲癇和帕金森氏病等不同疾病腦部結構的差異及變化。但對于腦卒中后腦組織內部特征及成分的差異性研究相對較少，對于針刺治療腦卒中的腦結構重塑機制研究更是鳳毛麟角，屈指可數(shù)。國內外相關文獻數(shù)量不過10余篇。在這些研究中，部分學者認為，腦卒中后相關腦區(qū)會出現(xiàn)結構的改變，如灰質密度及體積的增加或減少[12-13]。Li等[14]研究短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病人的腦灰質體積變化，發(fā)現(xiàn)TIA病人在默認模式網絡區(qū)域(default mode network)存在廣泛的形態(tài)萎縮，認為缺血性損傷可導致大腦結構異常并最終出現(xiàn)認知、運動等功能的損害。S?rk?m?等[15]通過VBM方法證明了聽音樂不僅可以促進腦卒中后行為的恢復，還能促進腦組織灰質密度的增加，并認為腦神經功能的恢復可能與腦灰質密度的變化密切相關。

隨著體素形態(tài)學分析方法在腦卒中病人腦結構研究中的應用，對于腦卒中后灰質體積的變化區(qū)域及臨床意義也在進一步細化，但現(xiàn)有研究對灰質體積改變的報道并不統(tǒng)一。Gauthier等[12]發(fā)現(xiàn)腦卒中病人大腦半球運動相關腦區(qū)均可見廣泛灰質體積減小。Kraemer等[16]對10例大腦中動脈梗死的腦卒中急性期病人進行腦結構磁共振掃描，觀測急、慢性期體素形態(tài)學變化，發(fā)現(xiàn)慢性期腦卒中病人不僅損傷了病灶周圍的皮質結構，在大腦兩側輔助運動區(qū)域也存在灰質體素的減少。蔡建新等[17]認為皮層下腦梗死后會出現(xiàn)廣泛的遠離皮層結構重塑，表現(xiàn)為健側中央前回、腹側前額葉、眶額葉以和病灶側小腦小葉灰質體積的增長。Brodtmann等[13]對12例腦卒中病人進行體素形態(tài)學測量，認為病人雙側丘腦體素顯著減少了腦卒中后相應腦組織的損傷及萎縮；患側大腦半球扣帶回，健側旁中央小葉(paracentral lobule)、島葉及額上回皮質厚度的增加可能與腦卒中后自身代償機制有關。另有學者[18]對腦梗后腦灰質萎縮的動態(tài)演變過程進行觀察，發(fā)現(xiàn)大腦皮層梗死病人初級運動區(qū)腦灰質密度在3個月內變化明顯，3個月后逐漸趨于穩(wěn)定。但也有學者[19]發(fā)現(xiàn)腦卒中病人發(fā)病6個月后扣帶回區(qū)域腦灰質體積降低明顯，并與情感變化密切相關。

近些年來，基于功能磁共振的腦卒中研究顯示，大腦感覺運動皮質區(qū)的功能重塑與卒中偏癱病人運動功能的恢復密切相關，但相應的腦結構可塑性還沒有被證明。曾有研究顯示腦卒中后遠離病灶的腦結構損傷主要與神經軸突、髓鞘的變性損傷和局部腦組織血流代謝的改變有關。為了探尋卒中偏癱病人感覺運動皮質區(qū)(SMC)的結構可塑性，Schaechter等[20]進行了9例卒中病人和健康受試者基于體素形態(tài)學研究，結果發(fā)現(xiàn)在大腦半球腹側中央后回區(qū)域出現(xiàn)皮質厚度及激活反應增加。Gauthier等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)腦卒中病人經過康復訓練后，雙側感覺運動皮層和海馬區(qū)域存在灰質體積的增加。此外，F(xiàn)an等[22]除發(fā)現(xiàn)病人額頂葉運動感覺相關腦灰質體素隨時間推移逐漸降低之外，還發(fā)現(xiàn)健側與認知功能密切相關的海馬旁回及楔前葉出現(xiàn)體素增加，認為該區(qū)域的結構重塑是對患側腦結構損傷的代償，有利于運動功能的恢復。崔方圓等[23]對偏癱者腦皮質研究之后發(fā)現(xiàn)，偏癱組較健康組在大腦運動感覺相關皮層和小腦皮層均出現(xiàn)體素的增長和萎縮，認為這與偏癱者大腦執(zhí)行功能降低和小腦運動協(xié)調功能代償相關。這些研究對腦卒中后結構的可塑性理論進一步提供了物質依據。

總而言之，反映腦形態(tài)學改變的VBM方法，為研究可能導致腦部形態(tài)學變化的中樞神經系統(tǒng)疾病提供了新的工具，也為疾病的診斷和療效的評估提供了更加客觀的證據。伴隨著VBM技術日臻完善，腦卒中后腦形態(tài)學的研究也應不斷地深入。針對不同病灶、不同發(fā)病時間、應用不同治療手段的腦卒中病人，進行基于體素的形態(tài)學分析，觀測病灶腦區(qū)及非病灶腦區(qū)灰質密度和神經纖維束走行的差異，將進一步揭示腦卒中后腦組織病理生理學變化和腦結構重塑機制，為腦卒中后的康復訓練和個體化治療提供真實細致的可視化影像學數(shù)據。

2基于彌散張量成像的腦卒中研究

DTI技術作為一種非侵入性、無創(chuàng)性腦結構分析方法被國內外研究者認可，該法可對病理情形下組織間的水分子自由熱運動的平均擴散率(mean diffusivity，MD)和各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)進行量化，監(jiān)測活體腦組織微結構和特定白質纖維束走行及完整性[24]。目前已廣泛應用于腦卒中后神經功能的缺失、傳導通路的損傷及白質纖維束的修復和重組研究，對腦卒中疾病的診療和預后評估具有重要價值。

2.1DTI成像技術及常用參數(shù)DTI的基本原理是針對水分子在不同介質中彌散的各向異性，通過更換彌散敏感梯度的方向，在三維空間測得水分子各方向的彌散強度并對彌散運動進行定量分析。從微觀角度體現(xiàn)腦組織的病理變化，追蹤纖維束走行，評估腦白質結構的方向性和完整性。與DWI技術相比，DTI技術采用至少6個方向的敏感梯度繪制圖像，更側重水分子的彌散方向性研究，對白質纖維束的不同走向具有更清晰、優(yōu)越的顯示作用[25]。DTI成像技術的參數(shù)主要包括：各向異性指數(shù)和平均擴散率，各向異性指數(shù)主要反映水分子彌散的方向性，是DTI最常用的分析參數(shù)，它的算法包括容積比、相對各向異性和部分各向異性3種，以部分各向異性算法最為普遍，相對于容積比和相對異性數(shù)值，部分各向異性值具有變異度小且圖像信噪比更高等優(yōu)勢[25]；FA值大小和神經纖維的緊密性，髓鞘的完整性關系密切，數(shù)值越大，神經傳導功能越強；平均擴散率值可以忽略各向異性，反映擴散運動的快慢。常用表觀彌散系數(shù)(ADC)和平均彌散率，前者代表單位時間內，每個水分子彌散運動的平均范圍，ADC值越高，水分子彌散運動越明顯；后者是將各方向彌散張量進行匯總后再取平均值后所得出的，可代表全部水分子在各方向上的位移，能比ADC更全面反映彌散運動的快慢[26]。

2.2DTI對腦卒中后腦結構損傷的評估

2.2.1卒中后腦損傷與病情進展的DTI研究卒中后腦組織損害是一個動態(tài)的發(fā)生、發(fā)展、演變過程，也是腦卒中臨床癥狀的病理學基礎。卒中后不同時期的DTI參數(shù)值不同，參數(shù)值的變化在病情進展的評估方面存在價值，也使腦卒中的分期分型更加準確。一些學者認為腦卒中后腦組織損傷的演變過程可根據ADC和FA值升高或降低的變化分為不同階段，每個階段ADC、FA數(shù)值變化與神經纖維、細胞結構的動態(tài)損傷密切相關。劉青蕊等[27]也發(fā)現(xiàn)不同病程的梗死灶周圍ADC、FA值變化存在規(guī)律，即超急性期FA值基本沒有變化而ADC值下降，亞急性期FA值下降而ADC值較前恢復并趨于健側，慢性期FA值繼續(xù)下降而ADC值反而上升。卒中早期各向異性值輕度升高，是因為水分子進入細胞的通透性下降，導致細胞內彌散運動進一步局限，但腦梗死晚期，神經膠質細胞纖維束不可逆性破壞，以致各向異性數(shù)值進行性降低。

Puig等[28]分析48例發(fā)病在12 h內的大腦中動脈梗死病人，測量雙側大腦皮層及深部灰質、皮質脊髓束、皮層及深部白質各向異性分數(shù)、平均擴散率和表觀彌散系數(shù)，計算患側與健側比值，發(fā)現(xiàn)在深部白質的皮質脊髓束各向異性比值(rFA)對區(qū)分4.5 h以內的腦梗死最可靠。在針對腦卒中大鼠的實驗后發(fā)現(xiàn)，大部分病灶表觀彌散系數(shù)于卒中后3 h輕度升高，第3天降低，且3周～9周明顯增高[29]。Herve等[30]對9例分水嶺腦梗死病人進行DTI研究后發(fā)現(xiàn)，梗死后第1周到1個月期間平均擴散率呈下降趨勢，第1個月到半年期間呈上升趨勢，且在數(shù)值由低到高變化的過程當中，存在恢復正常范圍的過程。

2.2.2卒中后腦白質重塑的DTI研究腦卒中后白質纖維重塑可以促進神經細胞的修復和神經功能的代償，降低病人的病殘致死率。DTI技術可以非侵入性地監(jiān)測腦組織內細微結構，追蹤神經纖維束的連接走行變化，是揭示卒中后腦白質纖維修復與代償過程的有效手段。急性腦卒中后，病灶及臨近組織會出現(xiàn)突觸損傷變性、組織水腫、髓鞘腫脹壞死等原發(fā)性損害，導致白質各向異性(FA值)下降，縱向擴散系數(shù)和橫向擴散系數(shù)也會發(fā)生相應變化。此外，白質纖維束通路上的病灶，還會導致其遠處纖維束的突觸和髓鞘產生繼發(fā)性損害，即華勒氏變性[31]。有研究顯示，白質運動通路損傷的病人，病灶遠處的皮質脊髓束所過腦組織各向異性值下降，平均彌散率增高[32]。腦的可塑性研究指出，腦卒中后，去神經支配區(qū)域的神經組織會出現(xiàn)軸突的生長，纖維連接的修復，新生軸突能夠伸入病灶邊緣，并促使遠端纖維束受累神經支配功能的恢復和加強[33]。Liu等[34]對腦卒中模型大鼠，在25 d時進行離體組織學研究，發(fā)現(xiàn)大鼠皮質梗死區(qū)域的神經微絲、膠質纖維、突觸素等神經可塑性物質增多，提示病灶周圍FA值升高可能與神經纖維修復、軸突出芽有關。

白質纖維束的變性壞死和自身修復重組被認為是卒中后功能康復的內在病理基礎，變性和重組的綜合效應結果影響著疾病的轉歸，該綜合效應可通過對病灶側及病灶對側腦白質結構變化的DTI成像追蹤技術所反映。國外學者[4]應用彌散張量成像技術研究單側腦梗死大鼠運動感覺皮層神經元網絡結構變化，發(fā)現(xiàn)皮質網絡重構與受損皮質脊髓束的修復同步發(fā)生，且與感覺運動功能的恢復呈正相關。Schaechter等[35]應用白質骨架空間統(tǒng)計分析法研究慢性腦卒中病人皮質脊髓束微觀結構和運動功能之間的關系后發(fā)現(xiàn)，運動功能改善明顯的病人，病灶側皮質脊髓束的FA值較健康對照組高，功能恢復差的病人FA值仍處于較低水平，故認為卒中康復后，病人腦組織白質纖維束除了變性，還發(fā)生著自身的修復和重塑。Boespflug等[36]針對慢性腦卒中病人的DTI研究中發(fā)現(xiàn)，經電刺激治療后功能恢復明顯的病人，受損的白質纖維束的大腦腳和內囊后肢區(qū)域，存在MD值的下降。另外，對于病灶對側皮質脊髓束結構重組研究也逐漸受到重視，有研究證實腦卒中大鼠2個月后，病灶對側大腦半球的皮質脊髓束出現(xiàn)軸突的發(fā)芽并伸入去神經支配的脊髓中[37]。Kwak等[38]的研究也發(fā)現(xiàn)卒中后病灶對側不受影響的皮質脊髓束區(qū)域出現(xiàn)白質纖維數(shù)的增加。FA值的升高、橫向擴散系數(shù)(λ⊥)降低，也與運動康復密切相關[35]。但也有學者提出相反的研究結果，認為FA值下降也預示了運動功能的康復，并指出這與健側大腦白質纖維交叉增多和半球間抑制性降低有關，也能代表白質纖維的重塑，只是目前的探測手段無法識別[39]。

2.3DTI對腦卒中病人治療療效的評估隨著DTI成像原理、分析方法、數(shù)據含義等核磁技術被深入的挖掘和探索，部分研究者開始關注彌散張量成像在腦卒中治療領域中的應用，并將其作為評價療效、探索生理病理學機制的重要手段。Jang等[40]對上行網狀激活系統(tǒng)受損14例腦卒中病人和10名健康人進行對比研究后，認為DTI技術有助于缺氧缺血性腦組織損傷病人的預后評估。Koyama等[41]對發(fā)病后2周～3周放射冠區(qū)域腦梗死者應用DTI方法研究發(fā)現(xiàn)，大腦腳附近FA值與上下肢運動功能變化具有相關性。Liu等[42]針對不同病程的腦梗死病人大腦腳皮質脊髓束ADC、FA值進行研究，發(fā)現(xiàn)腦梗死2周后的FA、患健側比值rFA與肢體運動功能恢復有關。Shen等[43]針對20例腦梗死病人的DTI研究顯示，針刺治療組與對照組梗死灶的ADC與FA值差異有統(tǒng)計學意義，針刺組FA值高于對照組，認為針刺治療可以有效地保護并促進神經元的恢復。有學者研究腦卒中針刺治療前后病灶側皮質脊髓束與肢體運動評分量表的變化關系，認為CST受損程度與針刺治療患肢運動功能恢復情況密切相關[44]。張華等[45]觀察6例中風病人針刺陽陵泉穴后白質結構的變化后發(fā)現(xiàn)，針刺陽陵泉與針刺假穴比較，在影響腦白質FA值的作用更強，主要變化區(qū)域在大腦健側半球，與運動代償、語言、感覺等功能網絡相關。在腦卒中發(fā)病早期，神經組織最先受累，病灶周圍皮質的樹突會出現(xiàn)腫脹、變性和壞死，樹突棘是樹突的分支，能擴大神經元接受外界刺激的面積，并將刺激傳入神經元胞體。故腦組織損傷后，樹突棘的修復是腦神經突觸功能重塑的主要方面。Wu等[46]在應用尿激酶治療腦卒中DTI研究中發(fā)現(xiàn)，尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)可以降低梗死灶周圍皮質的各向異性，縮短遠端軸突的長度，促進樹突棘的恢復，從而改善神經功能。Pannek等[47]應用DTI追蹤技術，構建卒中康復治療后CST皮質表面的連接圖，發(fā)現(xiàn)連接圖空間重置率在患側白質明顯縮小，提示康復治療后病人病灶側白質運動纖維與大腦皮質連接出現(xiàn)增強、轉移和重塑。

3小結

DTI和VBM技術能較好地應用于腦卒中等中樞神經系統(tǒng)疾病的診斷、預后和治療評估中，為研究許多可能導致腦部形態(tài)學變化的中樞神經系統(tǒng)疾病提供了新的工具，也為疾病的診斷和療效的評估提供了更加客觀的證據?；隗w素形態(tài)學技術可以測量腦灰質密度和體積；磁共振彌散張量成像技術相對于其他影像學技術能夠更加直觀，精確的量化評估腦卒中后神經纖維束的損傷情況，較好的觀察和評估皮質脊髓束的損害程度，預測疾病的預后。伴隨著VBM技術和DTI技術的日臻完善，腦卒中后腦形態(tài)學的研究將會不斷地深入。針對不同病灶、不同發(fā)病時間、應用不同治療手段的腦卒中病人，進行基于體素的形態(tài)學分析及彌散張量成像分析，觀測病灶腦區(qū)及非病灶腦區(qū)灰質密度和神經纖維束走行的差異，將進一步揭示腦卒中后腦組織病理生理學變化和腦結構重塑機制，為腦卒中后的康復訓練和個體化治療提供真實細致的可視化影像學數(shù)據。此外，由于DTI技術在描繪復雜纖維束走行、纖維束功能狀態(tài)及準確定位微小軸突的形態(tài)學變化等方面存在局限性[48]，故未來應注重DTI、Q空間擴散成像、fMRI等影像學技術的聯(lián)合應用，彌補方法學不足，為卒中后腦結構和功能的變化、腦重塑機制的研究提供新的方向和發(fā)展前景。

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(本文編輯郭懷印)

基金項目：國家自然科學基金面上項目(No.81473667)；北京高校青年英才(No.YETP0822)

通訊作者：崔方圓，E-mail：fangyuancui2011@hotmail.com

中圖分類號：R743.3R255.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.018

文章編號：1672-1349(2016)11-1237-06

(收稿日期：2015-12-11)