楊 琳 張麗萍 陳笑丹

嗅覺(jué)障礙與帕金森病癡呆研究進(jìn)展

楊 琳 張麗萍 陳笑丹

帕金森病癡呆；嗅覺(jué)障礙；研究進(jìn)展

帕金森病（parkinson's disease，PD）是一種以運(yùn)動(dòng)障礙為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要患病群體為老年人群。目前PD的運(yùn)動(dòng)癥狀治療方案日趨完善，而PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀愈來(lái)愈受到關(guān)注，帕金森病癡呆（parkinson's disease with dementia，PDD）是PD患者最易發(fā)生的非運(yùn)動(dòng)癥狀，研究顯示，PD患者的晚期階段，約80%的患者會(huì)進(jìn)展為癡呆，這將導(dǎo)致更高的病死率及耗費(fèi)高額的醫(yī)療成本[1]。PDD在疾病的早期階段很難進(jìn)行預(yù)測(cè)，最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)功能相關(guān)的腦區(qū)與認(rèn)知障礙存在聯(lián)系，嚴(yán)重的嗅覺(jué)障礙可作為PDD漸進(jìn)發(fā)展的重要臨床指標(biāo)。因此嗅覺(jué)障礙的檢測(cè)與診斷，可協(xié)助PDD早期診斷、早期干預(yù)和有效管理。本文就嗅覺(jué)障礙與帕金森病癡呆的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PDD的概念與診斷

1.1 PDD的概念 PD的主要臨床特征為運(yùn)動(dòng)癥狀，如靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢(shì)步態(tài)異常，但近年來(lái)其非運(yùn)動(dòng)癥狀日益受到重視。認(rèn)知功能障礙在PD的早期階段即可出現(xiàn)，但常常不易被發(fā)現(xiàn)，而在疾病進(jìn)展到晚期階段則會(huì)出現(xiàn)明顯的癡呆，

被醫(yī)學(xué)界稱為PDD，該癥狀嚴(yán)重影響中老年患者的生存質(zhì)量，并具有進(jìn)展性與致死性的特點(diǎn)[2]。運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（MDS）將執(zhí)行功能障礙、記憶障礙和失語(yǔ)等癥狀嚴(yán)重地干擾到患者的正常生活的階段定義為PDD[3]。

1.2 PDD的診斷 2013歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟帕金森病診斷指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)指出“PDD必須是直接由PD的病理生理改變所致的癡呆”[4]，但是PDD是否由PD自身病理改變因素所導(dǎo)致尚難確定，需與路易體癡呆（DLB）、阿爾茨海默?。ˋD）等認(rèn)知功能障礙疾病相鑒別。國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)（MDS）制定的PDD的診斷指南采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:已被確診為患有帕金森病的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，且影響到其正常的生活，在排除其他認(rèn)知功能障礙相關(guān)的疾病后，具備以下4項(xiàng)認(rèn)知障礙中的至少兩項(xiàng)可擬診臨床可能（clinicalprobable）PDD:（1）注意力障礙，可有波動(dòng)性；（2）執(zhí)行功能障礙；（3）視空間能力障礙；（4）自由回憶功能障礙，給予提示后可改善[3]。

2 嗅覺(jué)系統(tǒng)的生理病理

嗅覺(jué)系統(tǒng)富含多種神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子參與嗅覺(jué)傳導(dǎo)，而且是腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）發(fā)生、更新及遷移最集中的部位[5]。外界氣味分子首先接觸位于嗅上皮中的嗅覺(jué)感受器，引發(fā)一系列的酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，嗅覺(jué)上皮的神經(jīng)纖維通過(guò)篩骨篩板直接投射到嗅球?；诩?xì)胞的形態(tài)與空間分布，嗅球分為六層:嗅神經(jīng)纖維層、球狀細(xì)胞層、外叢狀層、僧帽細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層和顆粒細(xì)胞層[6]。嗅球內(nèi)各層細(xì)胞間通過(guò)γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）、多巴胺（Dopamine，DA）和5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用，接受并整合相關(guān)信息后以起自僧帽細(xì)胞為主的傳出纖維將信息投射到嗅覺(jué)皮層。

嗅覺(jué)障礙是神經(jīng)退行性疾病如PD、PDD及AD等的一類常見(jiàn)癥狀[7]。嗅覺(jué)障礙可能是由于嗅覺(jué)傳導(dǎo)通路內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)異常及代謝異常所導(dǎo)致，這些遞質(zhì)包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺以及5-羥色胺等。據(jù)報(bào)道，PDD患者乙酰膽堿能細(xì)胞功能比AD患者遭受更大程度的損害，膽堿酯酶抑制劑在PDD治療認(rèn)知功能障礙方面具有一定的療效[8]。研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素是大腦認(rèn)知功能、嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)等感覺(jué)形成的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，嗅覺(jué)障礙的PD患者去甲腎上腺素能受體活性普遍降低[9]。PDD患者嗅球區(qū)以球旁細(xì)胞為主的多巴胺過(guò)度表達(dá)及活性增加，這或許是抗帕金森藥物左旋多巴對(duì)嗅覺(jué)障礙無(wú)改善的原因。Jovanovic等[10]通過(guò)PET研究證實(shí)邊緣系統(tǒng)內(nèi)5-羥色胺濃度升高可能與嗅覺(jué)識(shí)別能力降低有關(guān)，而PDD患者皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)的病理改變與PDD患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)已被學(xué)界認(rèn)可。有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 PDD患者嗅覺(jué)障礙的概述

3.1 PDD患者嗅覺(jué)障礙 PDD患者嗅覺(jué)障礙的機(jī)制目前尚不明確，1975年Ansari和Johnson首次報(bào)道了PD患者嗅覺(jué)功能障礙[11]，如今嗅覺(jué)障礙被認(rèn)為是PD早期主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀。嗅覺(jué)信息處理是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程，有研究發(fā)現(xiàn)PD患者嗅覺(jué)傳導(dǎo)通路內(nèi)存在路易體、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、局部神經(jīng)炎等病理改變[12]。Break等[13]提出PD病理分期假說(shuō)共分6 期:1期嗅球及前部嗅神經(jīng)核的變性，臨床表現(xiàn)嗅覺(jué)障礙；2期低位腦干包括舌咽神經(jīng)及迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中縫核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核及藍(lán)斑-藍(lán)斑下核復(fù)合體和延髓的核團(tuán)的退行性病變，與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)；中縫核、藍(lán)斑等變性出現(xiàn)睡眠障礙；3期和4期黑質(zhì)、中腦深部核團(tuán)及前部腦葉受累，出現(xiàn)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀；5期和6期邊緣系統(tǒng)以及新皮質(zhì)出現(xiàn)路易小體，此期可出現(xiàn)抑郁、幻覺(jué)、認(rèn)知障礙等神經(jīng)精神癥狀[14]。目前，已有研究表明重度嗅覺(jué)障礙是PDD患者的前驅(qū)癥狀。Goldman等[15]應(yīng)用MRI發(fā)現(xiàn)與無(wú)癡呆帕金森病患者相比，帕金森病伴癡呆患者內(nèi)嗅皮質(zhì)（entorhinal cortex）萎縮明顯，而海馬萎縮在無(wú)癡呆帕金森病患者及帕金森病伴癡呆患者間并無(wú)顯著差異，故認(rèn)為嗅皮質(zhì)萎縮是帕金森病認(rèn)知障礙潛在的標(biāo)記物，尤其對(duì)伴有記憶障礙的患者更有預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床研究[16]指出患有重度嗅覺(jué)障礙的PD患者更容易出現(xiàn)記憶障礙及視空間障礙等認(rèn)知功能障礙。由于臨床PDD患者腦中顯示多區(qū)域神經(jīng)病理病變，實(shí)驗(yàn)證實(shí)嗅球活檢可能有助于根據(jù)患者病癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行針對(duì)性地用藥[17]。Wu等[18]發(fā)現(xiàn)，PD早期階段嗅覺(jué)功能減低與右側(cè)梨狀葉灰質(zhì)體積減少存在相關(guān)性；PD晚期嗅覺(jué)功能減低與右側(cè)杏仁核體積減少存在相關(guān)性，而MRI研究發(fā)現(xiàn)杏仁核萎縮與帕金森病伴癡呆也相關(guān)。

3.2 嗅覺(jué)功能檢測(cè)對(duì)PDD的意義 PDD發(fā)病后的平均壽命約為3年，往往在癡呆發(fā)病的后期才開(kāi)始治療性的干預(yù)。研究表明:（1）嗅覺(jué)障礙存在于PDD患者中，且獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，而與認(rèn)知障礙相關(guān)；（2）PDD嗅覺(jué)障礙的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確；（3）重度嗅覺(jué)減退與PDD患者顱內(nèi)特定的腦代謝下降模式相關(guān)；（4）目前嗅覺(jué)檢測(cè)無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，只能作為一種輔助檢測(cè)手段；（5）嗅覺(jué)檢測(cè)是一項(xiàng)簡(jiǎn)單、省時(shí)、無(wú)創(chuàng)傷、耗費(fèi)低的檢測(cè)方法，將嗅覺(jué)檢測(cè)用來(lái)定量評(píng)價(jià)PDD的發(fā)生、發(fā)展具有十分重要的意義[19]。

4 嗅覺(jué)檢測(cè)方法

有多種方法可用于診斷嗅覺(jué)障礙，包括精神物理學(xué)檢查、電生理學(xué)檢查、心理生理測(cè)試和神經(jīng)成像檢測(cè)。目前應(yīng)用較多的評(píng)定神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病氣味識(shí)別和氣味辨別功能的方法是賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別試驗(yàn)（the university ofpennsylvania smell identification test，UPSIT）[20]。這種評(píng)定方法分別檢測(cè)40種固體氣味，總分＞33分（能識(shí)別33種以上氣味）為嗅覺(jué)功能正常，26～33分為輕度嗅覺(jué)障礙，19～25分為中度嗅覺(jué)障礙，≥18分為重度嗅覺(jué)障礙。還可以通過(guò)測(cè)定受到嗅覺(jué)刺激后觸發(fā)的嗅覺(jué)相關(guān)電位（OERP）來(lái)反應(yīng)嗅覺(jué)通路各位點(diǎn)的依次激活，PD患者對(duì)嗅覺(jué)刺激的應(yīng)答延遲。心理生理測(cè)試主要記錄人體對(duì)嗅覺(jué)的心理生理反應(yīng)，包括心率、呼吸和血壓等。嗅探測(cè)試（sniff magnitudetest）將測(cè)試者在聞到刺激味道時(shí)氣體吸入量的減少進(jìn)行量化，正常人在聞到刺激性氣味時(shí)嗅探立即結(jié)束記錄，而在一個(gè)嗅覺(jué)喪失或嗅覺(jué)減退患者接受測(cè)試時(shí)嗅探會(huì)持續(xù)記錄[6]。該測(cè)試可檢測(cè)到嗅覺(jué)反射的相關(guān)反應(yīng)而最大限度地減少了其他嗅覺(jué)測(cè)試的認(rèn)知需求，可作為來(lái)評(píng)估PDD患者嗅覺(jué)功能障礙的一個(gè)潛在的臨床工具。功能成像研究已證實(shí)PDD患者腦內(nèi)各個(gè)區(qū)域包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)及內(nèi)側(cè)枕葉皮質(zhì)均出現(xiàn)不同程度的萎縮及代謝降低，而伴有嚴(yán)重嗅覺(jué)減退的PDD患者存在更廣泛的枕葉部代謝減退。功能成像方法還可以用于檢測(cè)PDD患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的減少，篩選出現(xiàn)嗅覺(jué)減退的高危人群[19]。

5 展望

綜上所述，PDD是PD患者最易發(fā)生的非運(yùn)動(dòng)癥狀，嗅覺(jué)功能相關(guān)腦區(qū)與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切，重度嗅覺(jué)障礙作為PDD的一個(gè)前驅(qū)癥狀，可用作生物標(biāo)志物介入PDD的預(yù)測(cè)與輔助診斷。多種方法均可檢測(cè)PDD患者嗅覺(jué)功能，以UPSIT評(píng)分法使用最為廣泛，但這些方法仍存在一定的局限性，PDD嗅覺(jué)障礙的發(fā)病機(jī)制也尚不清楚，因此全面研發(fā)PDD的生物標(biāo)識(shí)物及現(xiàn)階段提倡的疾病的修飾治療將顯著提高遭受認(rèn)知功能障礙的PDD患者的預(yù)后。

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（收稿:2015-10-12 修回:2016-01-14）

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 311800）

張麗萍，Tel:13958060355