王 瑤，鄭 捷

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嗜酸粒細(xì)胞增多性皮炎的研究進(jìn)展

王 瑤，鄭 捷

王 瑤

[摘要]嗜酸粒細(xì)胞增多性皮炎指一組病因不明、外周血及骨髓中嗜酸粒細(xì)胞長期持續(xù)增多、僅累及皮膚的一組疾病，具有明顯異質(zhì)性。近年來，該病的發(fā)病率有逐年增加的趨勢，臨床上易發(fā)生誤診及漏診，且缺乏有效的治療手段。該文旨在總結(jié)該病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展，以便明確疾病本質(zhì)，找出有效的治療對策。

[關(guān)鍵詞]嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征；嗜酸粒細(xì)胞增多性皮炎；發(fā)病機(jī)制

[J Pract Dermatol, 2015, 8(3):198-200]

近年來，隨著“嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征”（hypereosinophilic syndrome，HES）這一定義逐漸明確，作為其亞型（subtype）的嗜酸粒細(xì)胞增多性皮炎（hypereosinophilic dermatitis，HED）的概念亦逐漸清晰。特別是2011年在奧地利維也納召開的“嗜酸粒細(xì)胞疾病和綜合征會(huì)議”及2012年美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）對于嗜酸性疾病的病理機(jī)制及分類進(jìn)行梳理及總結(jié)，似乎理清了長期以來顯得紛亂蕪雜的“伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的皮膚病”這一概念。這些新的術(shù)語、定義及分類標(biāo)準(zhǔn)對臨床實(shí)踐、機(jī)制研究等方面具有指導(dǎo)意義。為認(rèn)識嗜酸粒細(xì)胞增多性皮炎提供了新的視角。

1　HES與HED的概念及命名

1981年，Nir等[1]第一次提出了HED的概念。然而，較長一段時(shí)間以來人們對于“HED”缺乏一個(gè)全面而深刻的認(rèn)識，對其內(nèi)涵及外延的定義非常模糊。直到近年來，隨著HES這一概念被逐漸明確，作為其亞型（subtype）的HED的概念才隨之清晰起來。

診斷HES需要符合以下3項(xiàng)條件：①高嗜酸粒細(xì)胞血癥（blood eosinophilia）；②嗜酸粒細(xì)胞增多（hypereosinophilia）相關(guān)的器官損害；③無其他合理原因可解釋已有的器官損害。其中，高嗜酸粒細(xì)胞血癥的定義為：外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，且兩次檢查至少間隔1個(gè)月；組織嗜酸粒細(xì)胞增多定義為：骨髓嗜酸性粒細(xì)胞百分比大于有核細(xì)胞總數(shù)的20%，和（或）組織有明顯的嗜酸粒細(xì)胞浸潤，和（或）組織有明顯的嗜酸性顆粒蛋白釋放（若無明顯的嗜酸粒細(xì)胞浸潤）[2]。

根據(jù)嗜酸粒細(xì)胞增多的原因，可將HES大致分為3類：特發(fā)性HES（idiopathic HES，HESI）、原發(fā)性（腫瘤性）HES（neoplastic HES，HESN）及繼發(fā)性（反應(yīng)性）HES（reactive HES，HESR）。其中，HESI指無明確潛在因素導(dǎo)致的嗜酸粒細(xì)胞增多及組織損害；HESN指由符合WHO分類指南的因干細(xì)胞、髓細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞腫瘤導(dǎo)致的嗜酸粒細(xì)胞增多及組織損害，這些增多的嗜酸粒細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤性/克隆性的；HESR指細(xì)胞因子導(dǎo)致的嗜酸粒細(xì)胞增多及組織損害，嗜酸粒細(xì)胞為非克隆性的[2]。

另外，臨床上還存在一些伴有嗜酸粒細(xì)胞增多的綜合征，如：Gleich綜合征、Churg-Strauss綜合征（Churg-Strauss syndrome, CSS）、嗜酸肌痛綜合征、Omenn綜合征及高IgE綜合征等，及伴有嗜酸粒細(xì)胞增多的皮膚疾病，如：特應(yīng)性皮炎、藥疹、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性膿皰性毛囊炎、嗜酸性蜂窩織炎（Wells綜合征）、木村病（Kimura disease）、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥、蕈樣肉芽腫及Sezary綜合征等。值得一提的是，這些疾病因其本身各自具有非常明顯的特點(diǎn)，并不被包括在HES中[2]，臨床上需要與HES/HED相鑒別。

HED被認(rèn)為是HES的一個(gè)亞型。換而言之，HED指僅有皮膚累及的HES。有學(xué)者認(rèn)為，HED是HES的輕型或此疾病譜的良性端[3]?；?011年嗜酸性疾病及綜合征工作會(huì)議對HES的定義，HES不僅僅是一種以嗜酸粒細(xì)胞增多為特征的炎性疾?。ㄌ貏e是HESN），而且嗜酸粒細(xì)胞造成組織損害的機(jī)制并不十分明確，故而HED作為HES的亞型/變異型，以“皮炎”（dermatitis）來形容皮損并不十分恰當(dāng)，筆者建議改為“皮病”（dermatosis）。

目前國內(nèi)外并無統(tǒng)一的對于HED的分類方法。筆者認(rèn)為，不妨參照HES的分類方法，將HED分為HEDI、HEDN及HEDR。對于臨床診斷HED的患者，應(yīng)當(dāng)參照HES的分類診斷流程，明確是否存在潛在腫瘤性或反應(yīng)性原因?qū)е碌氖人崃＜?xì)胞增多，以指導(dǎo)診斷及提示預(yù)后。

2　HED的發(fā)病機(jī)制

嗜酸粒細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞，是高度專業(yè)化的效應(yīng)細(xì)胞，生產(chǎn)和儲(chǔ)存不同的生物活性分子，包括細(xì)胞毒性蛋白、脂質(zhì)遞質(zhì)、趨化肽和細(xì)胞因子[4]，在不同的條件下，嗜酸粒細(xì)胞可跨內(nèi)皮遷移、分泌自身產(chǎn)物并進(jìn)入周圍組織，從而引發(fā)局部炎癥和組織重塑[5, 6]。

嗜酸粒細(xì)胞從骨髓多能祖細(xì)胞及定向造血祖細(xì)胞分化而來，主要受白細(xì)胞介素（IL）-5、IL-3、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colonystimulating factor, GM-CSF）的調(diào)控[7]。這些細(xì)胞因子不僅促使嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞增生，且調(diào)控成熟的嗜酸粒細(xì)胞的遷移、粘附、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、活化及存活（通過延遲細(xì)胞凋亡）[8-10]。IL -5和嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子（eotaxins）調(diào)節(jié)骨髓嗜酸粒細(xì)胞向血液動(dòng)員。除此之外，血小板源生長因子及神經(jīng)生長因子，或可在嗜酸粒細(xì)胞發(fā)育及功能的調(diào)控中發(fā)揮作用[11, 12]。

此外，嗜酸粒細(xì)胞的粘附、遷移、趨化、活化和存活受細(xì)胞因子、趨化因子和其他生物活性配體網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，如：IL-16、IL-33、血管內(nèi)皮生長因子、CCL5 （RANTES）、CCL11（eotaxin）、CCL24（eotaxin-2）、CCL26（eotaxin-3）和血小板激活因子等[13-17]，這些肽類遞質(zhì)也能激發(fā)嗜酸粒細(xì)胞活化，部分能改變嗜酸粒細(xì)胞的粘附能力。嗜酸粒細(xì)胞還表達(dá)多種細(xì)胞系限制性髓系抗原，如凝集素-3（siglec-3，CD33）及抑制性受體，包括CD300a、EP4、SIRPα/CD172a和凝集素-8（siglec-8）[18,19]等。其中，CD300a和siglec-8在嗜堿細(xì)胞和肥大細(xì)胞也有表達(dá)，但不表達(dá)在其他白細(xì)胞上[20]。嗜酸粒細(xì)胞上siglec-8的交聯(lián)與細(xì)胞凋亡相關(guān)， 而其他抑制性受體的交聯(lián)則可減弱嗜酸粒細(xì)胞對激活信號的反應(yīng)[21]。

總之，這些與嗜酸粒細(xì)胞粘附、遷移、趨化、活化和存活相關(guān)的細(xì)胞因子及其受體，對局部嗜酸粒細(xì)胞浸潤及嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)的器官損傷至關(guān)重要，被認(rèn)為是治療嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)。

目前，HESN及 HESR的發(fā)病機(jī)制已部分明確。HESN指由干細(xì)胞、髓細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞腫瘤克隆性增生，導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞增多及組織損害。其中包括WHO定義的伴有嗜酸粒細(xì)胞增多的髓細(xì)胞腫瘤和慢性嗜酸粒細(xì)胞白血?。╟hronic eosinophilic leukemia，CEL）。兩類疾病的診斷及分類主要依賴于細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)志。值得一提的是伴有PDGFR（platelet-derived growth factor receptor）基因重排的CEL/HES，因FIP1L1/PDGFR融合基因的下游為一具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，可被酪氨酸激酶抑制劑抑制，為治療提供了明確靶點(diǎn)。

HESR指由細(xì)胞因子導(dǎo)致的嗜酸粒細(xì)胞增多及組織損害，嗜酸粒細(xì)胞屬非克隆性增生。目前，發(fā)病機(jī)制比較明確的HESR為淋巴細(xì)胞變異型HES （lymphoid variant HES，L-HES）。L-HES患者具有異常的克隆性T淋巴細(xì)胞增生，這些T淋巴細(xì)胞往往具有獨(dú)特的表型，如CD3+CD4-CD8-或CD3-CD4+等，能夠分泌IL-5、IL-4、IL-13等細(xì)胞因子，從而促使嗜酸粒細(xì)胞增生、活化、趨化、脫顆粒?？偟膩碚f，L-HES通常為良性過程，且T細(xì)胞克隆能長期保持穩(wěn)定狀態(tài)，但是也有關(guān)于攜帶CD3-CD4+T細(xì)胞的L-HES患者最終發(fā)展為T細(xì)胞淋巴瘤的報(bào)道，因此L-HES仍應(yīng)被看作是癌前狀態(tài)，需要予以密切觀察[22]。

同樣的，作為HES的亞型，HED發(fā)病機(jī)制的揭示，目前仍依賴于對HES發(fā)病機(jī)制的探索及研究，正如前面所提到的，建議將HED分為HEDI、HEDN及HEDR，則不同類型的HED具有相互迥異的發(fā)病機(jī)制。

如上所述，腫瘤細(xì)胞異常增生或細(xì)胞因子異常分泌或可解釋嗜酸粒細(xì)胞在HED患者的血液及皮膚中增多的原因；嗜酸粒細(xì)胞及局部血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的與趨化、粘附相關(guān)的分子或與嗜酸粒細(xì)胞浸潤的組織特異性相關(guān)，然而，目前對于嗜酸粒細(xì)胞來源的遞質(zhì)及細(xì)胞因子在HED患者局部皮損處所發(fā)揮的作用（如何導(dǎo)致皮膚損傷及產(chǎn)生劇烈瘙癢）卻知之甚少。

近期有學(xué)者提出，在不同類型的、伴有嗜酸粒細(xì)胞增多的皮膚疾病中，包括反應(yīng)性、感染性、自身免疫性及腫瘤性，嗜酸粒細(xì)胞可能具有不同的細(xì)胞因子分泌模式，進(jìn)而推測可能存在不同功能的嗜酸粒細(xì)胞亞群[23]，這為研究嗜酸粒細(xì)胞在HED中的發(fā)病機(jī)制提供了新思路。

3　展望

HED是一組異質(zhì)性疾病，除HEDN外，一些類型的HED也具有潛在惡性，故明確診斷及分類診斷對患者的治療和預(yù)后至關(guān)重要。近年來，隨著部分嗜酸粒細(xì)胞在皮膚疾病中的作用機(jī)制被闡明，為HED提供了新的、潛在的治療靶點(diǎn)。

目前，仍有一些問題困擾著我們：①HED作為HES的亞型，是否可能出現(xiàn)除外皮膚及血液系統(tǒng)之外的器官累及？何時(shí)出現(xiàn)？如何監(jiān)測及預(yù)防？②外周血嗜酸粒細(xì)胞水平與組織損害之間的關(guān)系究竟為何？臨床上我們可以觀察到，部分外周血嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)升高的患者可無任何臨床癥狀，與之相對的是，部分經(jīng)治療后的HED患者外周血嗜酸粒細(xì)胞水平降至正常，但臨床癥狀仍然存在——外周血嗜酸粒細(xì)胞水平似乎與臨床表現(xiàn)并不平行。盡管已有研究發(fā)現(xiàn)IL-5RA的基因多態(tài)性與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[24]，目前仍缺乏可靠的評價(jià)疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的臨床指標(biāo)。③對于HED患者，如何建立一套獨(dú)特的、有別于所有HES患者群體的治療方法。

HED作為HES的亞型，或稱HES病譜的一端，不應(yīng)與累及其他器官的HES割裂開來，相反，因臨床上有許多HES患者以外周血嗜酸粒細(xì)胞增多及皮膚損害起病，這更需要我們皮膚科醫(yī)生高度關(guān)注。同時(shí)，筆者認(rèn)為，對于HED本質(zhì)的深究，為我們思考伴有嗜酸粒細(xì)胞增多的皮膚病提供了一條新思路。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1]Nir MA, Westfried M. Hypereosinophilic dermatitis. A distinct manifestation of the hypereosinophilic syndrome with response to dapsone [J]. Dermatologica, 1981, 162(6):444-450.

[2]Valent P, Klion AD, Horny HP, et al. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes [J]. J Allergy Clin Immunol, 2012, 130(3):607-612.

[3]于長平, 周盛基. 嗜酸粒細(xì)胞增多性皮炎研究進(jìn)展 [J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 2012, 26(5):449-451.

[4]Valent P, Gleich GJ, Reiter A, et al. Pathogenesis and classification of eosinophil disorders: a review of recent developments in the field [J]. Expert Rev Hematol, 2012, 5(2):157-176.

[5]Fulkerson PC, Rothenberg ME. Origin, regulation and physiological function of intestinal oeosinophils [J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2008, 22(3):411-423.

[6]Kita H. Eosinophils: multifaceted biological properties and roles in health and disease [J]. Immunol Rev, 2011, 242(1):161-177.

[7]Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil [J]. Annu Rev Immunol, 2006, 24:147-174.

[8]Yoshimura-Uchiyama C, Yamaguchi M, Nagase H, et al. Changing expression of IL-3 and IL-5 receptors in cultured human eosinophils [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 309(1):26-31.

[9]Simon HU, Plotz SG, Simon D, et al. Clinical and immunological features of patients with interleukin-5-producing T cell clones and eosinophilia [J]. Int Arch Allergy Immunol, 2001, 124(1-3):242-245.

[10]Stone KD, Prussin C, Metcalfe DD. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils [J]. J Allergy Clin Immunol, 2010, 125(2 Suppl 2):S73-80.

[11]Cross NC, Reiter A. Fibroblast growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor abnormalities in eosinophilic myeloproliferative disorders [J]. Acta Haematol, 2008, 119(4):199-206.

[12]Noga O, Englmann C, Hanf G, et al. Activation of the specific neurotrophin receptors TrkA, TrkB and TrkC influences the function of eosinophils [J]. Clin Exp Allergy, 2002, 32(9):1348-1354.

[13]White JR, Lee JM, Dede K, et al. Identification of potent, selective nonpeptide CC chemokine receptor-3 antagonist that inhibits eotaxin-, eotaxin-2-, and monocyte chemotactic protein-4-induced eosinophil migration [J]. J Biol Chem, 2000, 275(47):36626-36631.

[14]Menzies-Gow A, Ying S, Sabroe I, et al. Eotaxin (CCL11) and eotaxin-2 (CCL24) induce recruitment of eosinophils, basophils, neutrophils, and macrophages as well as features of early- and late-phase allergic reactions following cutaneous injection in human atopic and nonatopic volunteers [J]. J Immunol, 2002, 169(5):2712-2718.

[15]Feistritzer C, Kaneider NC, Sturn DH, et al. Expression and function of the vascular endothelial growth factor receptor FLT-1 in human eosinophils [J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2004, 30(5):729-735.

[16]Chow JY, Wong CK, Cheung PF, et al. Intracellular signaling mechanisms regulating the activation of human eosinophils by the novel Th2 cytokine IL-33: implications for allergic inflammation [J]. Cell Mol Immunol, 2010, 7(1):26-34.

[17]Ferland C, Flamand N, Davoine F, et al. IL-16 activates plasminogenplasmin system and promotes human eosinophil migration into extracellular matrix via CCR3-chemokine-mediated signaling and by modulating CD4 eosinophil expression [J]. J Immunol, 2004, 173(7):4417-4424.

[18]Johansson MW, Han ST, Gunderson KA, et al. Platelet activation, P-selectin, and eosinophil beta1-integrin activation in asthma [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185(5):498-507.

[19]Hudson SA, Herrmann H, Du J, et al. Developmental, malignancy-related, and cross-species analysis of eosinophil, mast cell, and basophil siglec-8 expression [J]. J Clin Immunol, 2011, 31(6):1045-1053.

[20]Hudson SA, Bovin NV, Schnaar RL, et al. Eosinophil-selective binding and proapoptotic effect in vitro of a synthetic Siglec-8 ligand, polymeric 6'-sulfated sialyl Lewis x [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 330(2):608-612.

[21]Nutku E, Aizawa H, Hudson SA, et al. Ligation of Siglec-8: a selective mechanism for induction of human eosinophil apoptosis [J]. Blood, 2003, 101(12):5014-5020.

[22]Gotlib J. World health organization-defined eosinophilic disorders: 2011 update on diagnosis, risk stratification, and management [J]. Am J Hematol, 2011, 86(8):677-688.

[23]Roth N, Stadler S, Lemann M, et al. Distinct eosinophil cytokine expression patterns in skin diseases-the possible existence of functionally different eosinophil subpopulations [J]. Allergy, 2011, 66(11):1477-1486.

[24]Burgstaller S, Kreil S, Waghorn K, et al. The severity of FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukaemia is associated with polymorphic variation at the IL5RA locus [J]. Leukemia, 2007, 21(12):2428-2432.

（本文編輯 敖俊紅）

作者單位：200025，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科（王瑤，鄭捷）

Hypereosinophilic dermatitis: an update review

WANG Yao，ZHENG Jie
Department of Dermatology, Shanghai Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025,China

[Abstract]Hypereosinophilic dermatitis refers to a spectrum of disease with unknown etiology and with hypereosinophilia-related tissue damage in skin, but without involvement of the other organs. In recent years, the incidence of the disease seems to be increased, while there remains some difficulties in diagnosing and treating the disease. Here, we summarize the updated pathogenesis of this disorder, which may help to develop effective treatment strategies.

[Key words]Hypereosinophilic syndrome；Hypereosinophilic dermatitis；Pathogenesis

收稿日期（2014-05-15 修回日期 2014-08-31）

通訊作者：鄭捷，E-mail: jie-zheng2001@126.com

作者簡介：王瑤，博士研究生，研究方向：嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎/皮病，E-mail: wangyao_19_2006@126.com

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150312

[文章編號]1674-1293(2015)03-0198-03

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[中圖分類號]R697.1