谷曉廣，張春雷

?

皮膚CD30+淋巴增殖性疾病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

谷曉廣，張春雷

谷曉廣

[摘要]皮膚CD30+淋巴增殖性疾病是僅次于蕈樣肉芽腫的第二大類最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，其發(fā)病率占原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的25%左右。該病是一種病譜性的疾病，臨床上包括淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤以及其中的中間類型。近年來對皮膚CD30+淋巴增殖性疾病組織病理類型的細(xì)化、發(fā)病的病因?qū)W、淋巴細(xì)胞凋亡異常以及基

因異常的研究，為揭示皮膚CD30+淋巴增殖性疾病發(fā)病以及治療提供了一些新的觀點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]皮膚CD30+淋巴增殖性疾??；淋巴瘤樣丘疹??；原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤；凋亡

作者單位：100191，北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科（谷曉廣，張春雷）

E-mail: guxiaoguangdr@126.com

[J Pract Dermatol, 2015, 8(3):208-211]

皮膚CD30+淋巴增殖性疾病 （CD30+CLPD）是第二大類最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，其發(fā)病率占原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的25%左右。該病是一種病譜性的疾病，臨床上包括淋巴瘤樣丘疹?。╨ymphomatoid papulosis，LyP）和原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（PCALCL）以及其中的中間類型。LyP的皮損大部分可以自行消退，一般不需系統(tǒng)治療；但10%～20%的LyP患者反復(fù)遷延多年后，會出現(xiàn)持續(xù)增長的斑塊和腫瘤，最后進(jìn)展到原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤等侵襲性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。目前CD30+CLPD發(fā)生和發(fā)展的具體分子機(jī)制還不清楚，是近年來研究的熱點(diǎn)，本文就CD30+CLPD發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　CD30+CLPD的臨床表現(xiàn)和分類

CD30+CLPD的共同特點(diǎn)是表達(dá)CD30抗原，一種屬于腫瘤壞死因子受體超家族的細(xì)胞因子受體。根據(jù)最新的世界衛(wèi)生組織歐洲癌癥研究組織（World Health Organization-European Organization for Research on Treament of Cancer，WHO-EORTC）分類，LyP丘疹病被認(rèn)為是臨床經(jīng)過良性、但常常復(fù)發(fā)的惰性皮膚淋巴瘤[1]，但也有研究顯示20%的患者最終會發(fā)展成為惡性淋巴瘤[2]。根據(jù)最新的EORTC、國際皮膚淋巴瘤協(xié)會（International Society for Cutaneous Lymphomas，ISCL）、美國皮膚淋巴瘤聯(lián)盟（United States Cutaneous Lymphoma Consortium，USCLC）達(dá)成的共識[3]，LyP 的組織學(xué)類型被分為A，B，C、D 4類（表1）。其中A和C型真皮內(nèi)有R-S細(xì)胞樣的異形淋巴細(xì)胞。A型的特點(diǎn)為真皮內(nèi)有大量的以組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞組成的炎性細(xì)胞浸潤，C型的特點(diǎn)為真皮內(nèi)有大量的異形淋巴細(xì)胞浸潤，伴有少量的炎性細(xì)胞。B型與經(jīng)典的MF組織學(xué)表現(xiàn)類似，異形淋巴細(xì)胞的親表皮性，以及真皮內(nèi)小到中等的淋巴細(xì)胞浸潤。D型為組織學(xué)表現(xiàn)為親表皮性的小到中等的CD8+，CD30+的異形T細(xì)胞浸潤[4]。上述A、B、C形中的異形淋巴細(xì)胞表達(dá)CD4+CD8-CD30+Th細(xì)胞表型，通常表達(dá)細(xì)胞毒性蛋白包括：顆粒酶B、細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白（TIA-1）、穿孔素。而CD7，CD15抗原通常缺失，個(gè)別患者CD56會出現(xiàn)陽性，但不能提示預(yù)后不良。最近還提出了一種E型LyP，即血管中心性淋巴瘤樣丘疹病，此型臨床表現(xiàn)為單發(fā)丘疹樣皮損，其上迅速發(fā)生潰瘍，并進(jìn)一步發(fā)展為直徑1～4 cm的壞死焦痂樣損害。組織學(xué)表現(xiàn)為CD30+，通常CD8+的小到中等大小的異形淋巴細(xì)胞呈血管中心性或血管破壞性浸潤。該皮損數(shù)周后會自發(fā)性消退，但復(fù)發(fā)比較常見，該型預(yù)后良好，需要與侵襲性血管中心性、血管破壞性細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤相鑒別[5]。原發(fā)性CD30+PCALCL的患者表現(xiàn)為孤立的或多發(fā)的紅色或紫紅色結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)表面有時(shí)會出現(xiàn)潰瘍，約20%患者會出現(xiàn)身體的多發(fā)性損害。這些腫瘤結(jié)節(jié)有時(shí)也會像LyP皮損一樣出現(xiàn)自發(fā)性消退，但大部分持續(xù)存在[1]。5%～10%患者會出現(xiàn)皮膚外轉(zhuǎn)移，大部分為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？偟膩碚f，PCALCL的臨床預(yù)后很好，5年疾病特異性生存率（DDS）超過90%[6]。PCALCL的組織學(xué)表現(xiàn)為真皮內(nèi)有大量的間變性、多形性或免疫母細(xì)胞性的異形淋巴細(xì)胞浸潤，根據(jù)WHO-EORTC的分類標(biāo)準(zhǔn)，PCALCL中的大的淋巴細(xì)胞CD30+必須達(dá)到75%以上[1]。與LyP不同，PCALCL真皮內(nèi)只有少量中性和嗜酸粒細(xì)胞浸潤，但也有個(gè)別患者真皮內(nèi)有大量的中性粒細(xì)胞浸潤，呈現(xiàn)化膿性。還可以出現(xiàn)其他少見類型，如肉瘤樣型和角化棘皮瘤型等[7]。PCALCL在臨床表現(xiàn)、免疫表型和分子遺傳等方面與系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）顯著不同。與系統(tǒng)性ALCL相比，PCALCL因疾病的進(jìn)展，皮膚外累及很少見，且一般不表達(dá)間變性淋巴瘤激酶（ALK），無t（2,5）基因異常。PCALCL的異形淋巴細(xì)胞表現(xiàn)為激活的CD4+Th細(xì)胞表型，伴隨著不同程度的T細(xì)胞標(biāo)志的丟失，50%細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞毒蛋白：如顆粒酶B（granzyme B），細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白（TIA-1）和穿孔蛋白（perforin）等[8]，CD25和HLA-DR也有表達(dá)。CD8+T-cell，CD4–CD8–雙陰性，CD56和CD30共表達(dá)表型也有少量報(bào)道。

表1　淋巴瘤樣丘疹病組織學(xué)分類診斷標(biāo)準(zhǔn)

2　CD30+CLPD的病因?qū)W研究進(jìn)展

原發(fā)皮膚CD30+淋巴增殖性疾病的病因和發(fā)病機(jī)制還不清楚，但LyP和PCALCL中的異形淋巴細(xì)胞共同表達(dá)CD30，表明CD30在其疾病發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。研究顯示一些病毒可以導(dǎo)致淋巴細(xì)胞CD30表達(dá)的上調(diào)，如：EB病毒(EBV)、人類皰疹病毒（HHV）、人類T淋巴細(xì)胞病毒1和2 （HTLV1/2）等，被認(rèn)為是CD30+CLPD發(fā)生的原因。在一些LyP患者中，運(yùn)用電鏡技術(shù)在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了病毒樣顆粒，但進(jìn)一步的相關(guān)研究到目前為止還沒有陽性發(fā)現(xiàn)[9]。在一些經(jīng)過免疫抑制治療和免疫缺陷病毒感染的PCALCL和LyP患者中發(fā)現(xiàn)有EBV感染[10]。移植后免疫監(jiān)視的降低和慢性抗原的刺激、免疫抑制藥物的直接致癌作用、原癌基因的激活都被認(rèn)為是CD30+淋巴增殖性疾病發(fā)病的可能機(jī)制，但是確切的病因?qū)W還不清楚。許多的研究表明，LyP和PCALCL的發(fā)病涉及到一系列的免疫和遺傳學(xué)的異常。對LyP和PCALCL的病因和發(fā)病機(jī)制方面的研究將有助于開發(fā)針對性的新型治療方法，特別是針對其發(fā)病機(jī)制的靶基因的生物治療藥物。

3　凋亡機(jī)制在CD30+CLPD發(fā)病過程中的作用

LyP的一個(gè)顯著的臨床特點(diǎn)是皮損的自發(fā)性消退，數(shù)周內(nèi)單個(gè)皮損的自發(fā)性消退幾乎見于所有的LyP患者，然而只有20%左右的PCALCL患者的腫瘤性結(jié)節(jié)經(jīng)歷自發(fā)性的消退。CD30+CLPD患者皮損自發(fā)性消退的機(jī)制尚不清楚，大量的研究認(rèn)為凋亡通路在CD30+CLPD患者皮損自發(fā)性消退中發(fā)揮著重要的作用。Kikuchi等運(yùn)用TUNEL技術(shù)檢測了LyP、PCALCL、蕈樣肉芽腫（MF）、皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、皮膚假性淋巴瘤組織中細(xì)胞的凋亡指數(shù)，發(fā)現(xiàn)LyP與其他腫瘤相比，細(xì)胞的凋亡指數(shù)顯著增高[11]。凋亡相關(guān)蛋白Bax普遍表達(dá)在CD30+CLPD組織的腫瘤細(xì)胞中和CD30+CLPD來源的細(xì)胞系中，但在臨床經(jīng)過呈侵襲性，腫瘤結(jié)節(jié)缺乏自發(fā)性消退的系統(tǒng)性ALCL中卻表達(dá)缺失[12]。以上的研究均顯示凋亡機(jī)制在CD30+CLPD患者發(fā)病中起到關(guān)鍵的作用，但其確切的分子通路尚不清楚。Mori等[13]研究結(jié)果顯示，用免疫組化檢測CD30+CLPD患者的進(jìn)展期和自發(fā)性消退的皮損中CD30L，發(fā)現(xiàn)CD30L只表達(dá)在消退期的皮損中，進(jìn)一步運(yùn)用分子分析發(fā)現(xiàn)，CD30L在消退期皮損中的表達(dá)顯著高于進(jìn)展期的皮損。而又有研究顯示，重組CD30L 對CD30+ALCL細(xì)胞系具有很強(qiáng)的抗增生作用[14]。因此CD30L和CD30的相互作用介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用有可能參與了CD30+CLPD皮損的臨床消退過程。Paulli等抗凋亡蛋白BCL-2在LyP皮損中的表達(dá)顯著降低而在PCALCL皮損中卻顯著增高，而CD95/Fas在LyP和PCALCL皮損的表達(dá)均顯著增加。表明BCL-2在腫瘤細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制中發(fā)揮重要作用，而CD95/Fas的激活有可能參與了皮損的自發(fā)性消退[15]。Li等[16]利用全基因組表達(dá)分析系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，LyP患者在向PCALCL的進(jìn)展中，與促進(jìn)細(xì)胞增生和生存、藥物抵抗相關(guān)的基因表現(xiàn)出顯著的表達(dá)上調(diào)，而與細(xì)胞粘附、細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞激活和細(xì)胞周期的基因卻表現(xiàn)出明顯的下調(diào)。

4　CD30+CLPD腫瘤細(xì)胞克隆的形成以及細(xì)胞遺傳學(xué)的改變

檢測克隆性增生的T細(xì)胞常常被用于CTCL 的診斷中。通過聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測TCR基因重排，可以在即使是很早期的CTCL中檢測到克隆性擴(kuò)增的T細(xì)胞[17]。LyP患者的腫瘤細(xì)胞是否具有克隆性一直存在爭議，但現(xiàn)在已經(jīng)取得共識，即依據(jù)TCR基因重排分析，并非所有LyP患者的腫瘤性T細(xì)胞都具有克隆性[18]。Weiss通過Southern blot的方法發(fā)現(xiàn)6例LyP患者有5例具有TCRβ和γ基因的克隆性重排。值得注意的是從同一患者的不同皮損獲取的3份標(biāo)本表現(xiàn)出不同的TCRβ基因重排。因此他們認(rèn)為LyP是具有多克隆起源的克隆T細(xì)胞淋巴增生性疾病。最近單細(xì)胞PCR擴(kuò)增TCRγ基因顯示LyP患者皮損內(nèi)的CD30+細(xì)胞是多克隆的，而單克隆T細(xì)胞來自皮損內(nèi)的小的CD30-CD3+T細(xì)胞[19]。而幾乎全部的CD30+PCALCL患者腫瘤細(xì)胞是克隆性的[19, 20]，單個(gè)細(xì)胞PCR擴(kuò)增TCRγ鏈基因顯示克隆性T細(xì)胞來源于患者皮損內(nèi)的CD30+異形淋巴細(xì)胞[20]。在LyP的消退期和LyP進(jìn)展到PCALCL的患者中發(fā)現(xiàn)了染色體的不穩(wěn)定性，但也有一部分LyP患者表現(xiàn)為染色體正常核型[21]。以上的研究表明LyP進(jìn)展到PCALCL有可能經(jīng)歷了和結(jié)直腸腫瘤發(fā)生和發(fā)展相同的多重步驟如微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）、染色體不穩(wěn)定以及TGF-β的突變等[22]?；虮磉_(dá)譜分析、蛋白組學(xué)以及功能學(xué)研究顯示：遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性導(dǎo)致了LyP基因表達(dá)的改變。通過全基因組表達(dá)分析系統(tǒng)，Reddy等研究發(fā)現(xiàn)在LyP進(jìn)展到PCALCL的過程中與細(xì)胞增生和生存以及藥物抵抗相關(guān)的基因出現(xiàn)5倍或更高的表達(dá)上調(diào)，而與細(xì)胞粘附、凋亡、細(xì)胞激活和細(xì)胞周期抑制子以及基因組完整性相關(guān)的基因出現(xiàn)了5倍或更高的表達(dá)下調(diào)[16]。蛋白組學(xué)研究顯示參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、離子通道、凋亡、細(xì)胞粘附以及NF-kB和TGF-β信號通路相關(guān)的蛋白出現(xiàn)了1.5倍或更大的表達(dá)改變。而TGF-β信號通路在LyP 向PCALCL進(jìn)展的過程中也出現(xiàn)了改變。研究表明，早期的LyP皮損內(nèi)的惡性T細(xì)胞克隆仍然能夠通過自分泌和旁分泌的形式對其自身的生長進(jìn)展控制。但來源于進(jìn)展期CD30+PCALCL的惡性T細(xì)胞克隆由于TGF-β的突變而導(dǎo)致了TGF-β介導(dǎo)的對其生長抑制作用消失，從而引起了細(xì)胞的生長加速[23]。而且由于TGF-β是強(qiáng)有力的免疫抑制因子，CD30+T細(xì)胞又可以通過分泌大量的TGF-β對周圍環(huán)境產(chǎn)生抑制，從而有利于LyP皮損內(nèi)CD30+T細(xì)胞逃逸周圍環(huán)境對其的免疫抑制。

5　結(jié)語

近20年來，皮膚淋巴瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展迅速，使人們對皮膚淋巴瘤的認(rèn)識有了很大的提高，對皮膚淋巴瘤的分類有了初步的統(tǒng)一共識。其中由于CD30+CLPD組織病理學(xué)特征和表型特征之間具有重疊性，因此其最終的確診需要綜合臨床、組織病理、表型特征以及分子基因診斷等。所以臨床醫(yī)師和皮膚病理醫(yī)師或病理醫(yī)師的密切合作對CD30+CLPD的診斷以及最后的治療尤其重要。另外人們對皮膚淋巴瘤特別是CD30+CLPD的認(rèn)識還非常局限，相信隨著對其研究的深入，使我們對CD30+CLPD的認(rèn)識和治療都有一個(gè)較大的提高。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1]Ralfkiaer E, Willemze R, Paulli M, et al. Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders [M]//Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2008:300-301.

[2]Newlove T, Loyd A, Patel R, et al. Primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma[J]. Dermatol Online J, 2010, 16(11):2.

[3]Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma [J]. Blood, 2011, 118(15): 4024-4035.

[4]沈小雁, 李可嘉, 施若非, 等. CD8+的淋巴瘤樣丘疹病1例 [J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 2010, 06): 553-555.

[5]Kempf W, Kazakov DV, Sch?rer L, et al. Angioinvasive lymphomatoid papulosis: a new variant simulating aggressive lymphomas [J]. Am J Surg Pathol, 2013, 37(1): 1-13.

[6]Woo DK, Jones CR, Vanoli-Storz MN, et al. Prognostic factors in primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma: characterization of clinical subset with worse outcome [J]. Arch Dermatol, 2009, 145(6): 667-674.

[7]Kong YY, Dai B, Kong JC, et al. Cutaneous anaplastic large cell lymphoma: clinicopathologic, immunohistochemical and prognostic study of 44 cases [J]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi, 2010, 39(4): 230-234.

[8]Kadin ME. Current management of primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders [J]. Oncology (Williston Park), 2009, 23(13): 1158-1164.

[9]Seckin D, Barete S, Euvrard S, et al. Primary cutaneous posttransplant lymphoproliferative disorders in solid organ transplant recipients: a multicenter European case series [J]. Am J Transplant, 2013, 13(8): 2146-2153.

[10]Ravat FE, Spittle MF, Russell-Jones R. Primary cutaneous T-cell lymphoma occurring after organ transplantation [J]. J Am Acad Dermatol, 2006, 54(4): 668-675.

[11]Kikuchi A, Nishikawa T. Apoptotic and proliferating cells in cutaneous lymphoproliferative diseases [J]. Arch Dermatol, 1997, 133(7):829-833.

[12]Li HL, Huang XP, Zhou XH, et al. Correlation of seven biological factors (Hsp90a, p53, MDM2, Bcl-2, Bax, Cytochrome C, and Cleaved caspase3) with clinical outcomes of ALK+ anaplastic largecell lymphoma [J]. Biomed Environ Sci, 2011, 24(6): 630-641.

[13]Mori M, Manuelli C, Pimpinelli N, et al. CD30-CD30 ligand interaction in primary cutaneous CD30(+) T-cell lymphomas: A clue to the pathophysiology of clinical regression [J]. Blood, 1999, 94(9): 3077-3083.

[14]Oflazoglu E, Grewal IS, Gerber H. Targeting CD30/CD30L in oncology and autoimmue and inflammatory diseases [J]. Adv Exp Med Biol, 2009, 647:174-185.

[15]Benner MF, Jansen PM, Meijer CJ, et al. Diagnostic and prognostic evaluation of phenotypic markers TRAF1, MUM1, BCL2 and CD15 in cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders [J]. Br J Dermatol, 2009, 161(1): 121-127.

[16]Li S, Ross DT, Kadin ME, et al. Comparative genome-scale analysis of gene expression profiles in T cell lymphoma cells during malignant progression using a complementary DNA microarray [J]. Am J Pathol, 2001, 158(4): 1231-1237.

[17]Yang H, Xu C, Tang Y, et al. The significance of multiplex PCR/heteroduplex analysis-based TCR-gamma gene rearrangement combined with laser-capture microdissection in the diagnosis of early mycosis fungoides [J]. J Cutan Pathol, 2012, 39(3): 337-346.

[18]Akilov OE, Pillai RK, Grandinetti LM, et al. Clonal T-cell receptor β-chain gene rearrangements in differential diagnosis of lymphomatoid papulosis from skin metastasis of nodal anaplastic large-cell lymphoma [J]. Arch Dermatol, 2011, 147(8): 943-947.

[19]Gellrich S, Wernicke M, Wilks A, et al. The cell infiltrate in lymphomatoid papulosis comprises a mixture of polyclonal large atypical cells (CD30-positive) and smaller monoclonal T cells (CD30-negative) [J]. J Invest Dermatol, 2004, 122(3): 859-861.

[20]Gellrich S, Wilks A, Lukowsky A, et al. T cell receptor-gamma gene analysis of CD30+ large atypical individual cells in CD30+ large primary cutaneous T cell lymphomas [J]. J Invest Dermatol, 2003, 120(4): 670-675.

[21]Querfeld C, Khan I, Mahon B, et al. Primary cutaneous and systemic anaplastic large cell lymphoma: clinicopathologic aspects and therapeutic options [J]. Oncology (Williston Park), 2010, 24(7): 574-587.

[22]Duvic M. CD30+ neoplasms of the skin [J]. Curr Hematol Malig Rep, 2011, 6(4): 245-250.

[23]Droc C, Cualing HD, Kadin ME. Need for an improved molecular/genetic classification for CD30+ lymphomas involving the skin [J]. Cancer Control, 2007, 14(2): 124-132.

（本文編輯 敖俊紅）

? 中醫(yī)中藥 ?

Advances in the pathogenesis of cutaneous CD30+lymphoproliferative disorders

GU Xiao-guang，ZHANG Chun-lei
Department of Dermatology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China

[Abstract]The spectrum of CD30+cutaneous lymphoproliferative disorders (CD30+CLPDs) includes lymphomatoid papulosis (LYP), primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma (PCALCL) and borderline cases that represent the second most common types of CTCL after mycosis fungoides (MF) and comprise approximately 25% of all CTCL. Recent years, refinement of histopathologic type, etiology research, abnormal lymphocyte apoptosis and abnormal gene expression provided new insights into the pathogenesis and therapy of CD30+CLPDs.

[Key words]CD30+cutaneous lymphoproliferative；Lymphomatoid papulosis；Primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma；Apoptosis

收稿日期（2014-08-19 修回日期 2014-10-31）

通訊作者：張春雷，E-mail: zhangchunleius@163.com

作者簡介：谷曉廣，醫(yī)學(xué)博士，研究方向：皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81372915）；首都臨床特色應(yīng)用研究（Z131107002213028）；國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（81402259）；北京大學(xué)第三醫(yī)院院臨床重點(diǎn)項(xiàng)目（BYSY201209）

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150315

[文章編號]1674-1293(2015)03-0208-04

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[中圖分類號]R733.1