王寧 王敬萍

綜述

替格瑞洛研究新進(jìn)展

王寧 王敬萍

急性冠脈綜合征； 替格瑞洛； 抗炎； 再灌注損傷

急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）以往臨床治療方案主要是氯吡格雷和阿司匹林相聯(lián)合以抗血小板聚集，臨床療效較為滿意。但是，氯吡格雷是前體藥物，它必須經(jīng)過肝臟代謝才能起效，起效較為緩慢，而且亞洲人群CYP2C19基因具有多態(tài)性，從而造成對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性低或者抵抗，抗血小板療效不能達(dá)到預(yù)期[1]。PLATO研究提示，替格瑞洛作為一種新型的P2Y12受體抑制劑，主要特點(diǎn)是起效時(shí)間快，不會(huì)因?yàn)榇x酶活性差異而導(dǎo)致對(duì)抗血小板聚集的療效產(chǎn)生個(gè)體差異，并且其與P2Y12受體具有可逆性結(jié)合的特點(diǎn)，此特點(diǎn)決定了停止服用替格瑞洛后血小板功能可在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)[2]。替格瑞洛作為新型的口服抗血小板藥物，直接、可逆性地作用于ADP受體P2Y12受體，在PLATO研究中體現(xiàn)出比氯吡格雷能更顯著地使因血管因素導(dǎo)致的心肌梗死率、死亡率、卒中發(fā)生率明顯降低[2]。本文就替格瑞洛的特點(diǎn)及抗炎、減少再灌注損傷等研究作一綜述。

1 替格瑞洛的作用特點(diǎn)

替格瑞洛是新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，是選擇性P2Y12受體抑制劑，作為一種非前體類藥物，可以直接作用于P2Y12受體，且蛋白結(jié)合率高，不需要進(jìn)行相關(guān)代謝激活[3]，可以快速生成主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX，藥物及其代謝產(chǎn)物均具有活性，故可以快速抑制血小板聚集，并且不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性影響[4]。健康成人體內(nèi)替格瑞洛最大血藥濃度平均時(shí)間為2 h，在急性冠脈綜合征患者體內(nèi)約3 h[5]。在ONESET/ OFFSET研究中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量）與氯吡格雷（600 mg負(fù)荷劑量）相比，起效更快，大約2 h，其對(duì)血小板抑制程度達(dá)到最高值，給藥后24 h，在任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)血小板抑制（IPA），替格瑞洛產(chǎn)生的血小板抑制均明顯高于氯吡格雷（P＜0.01）。在維持階段持續(xù)替格瑞洛組（90 mg 2次/d）與氯吡格雷組（75 mg 1次/d）相比，替格瑞洛組的IPA程度仍高于氯吡格雷組。通過分析472 h的IPA斜率提示，替格瑞洛組較氯吡格雷組的抗血小板聚集的作用消失快。ONESET/OFFSET研究進(jìn)一步證明，替格瑞洛抗血小板聚集的作用強(qiáng)、起效快，而且停藥后其藥效終止也較快[6]。

2 影響替格瑞洛藥效的藥物

替格瑞洛經(jīng)過細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）和CYP3A5代謝[3]。對(duì)CYP3A酶具有較強(qiáng)抑制作用的藥物（利托那韋），可使替格瑞洛藥物濃度增加，應(yīng)禁忌聯(lián)合使用；對(duì)CYP3A具有中度抑制作用的藥物（地爾硫卓），應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合使用。某些藥物可以誘導(dǎo)CYP3A4表達(dá)，其可降低替格瑞洛有效濃度，使其作用強(qiáng)度降低（如利福平），也不可聯(lián)用。辛伐他汀通過CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其濃度增高，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會(huì)增加至2～3倍，因此在與替格瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀的給藥劑量不得大于40 mg。PLATO亞組研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）減弱服用氯吡格雷的患者對(duì)血小板聚集抑制作用，而對(duì)服用替格瑞洛的患者，則沒有明顯影響[7]。在一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)中，70例患者1∶1隨機(jī)分為兩組，分別接受鹽酸嗎啡5 mg及安慰劑靜脈注射，隨后兩組患者都接受替格瑞洛180 mg口服，以液相色譜法串聯(lián)質(zhì)譜分析確定替格瑞洛藥物代謝動(dòng)力學(xué)，并以3種不同方法分析血小板功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嗎啡延緩替格瑞洛的暴露，減弱抗血小板作用[8]。

3 替格瑞洛對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)患者的效果

RESPOND研究入選穩(wěn)定型冠心病患者，采用光密度比濁法，評(píng)價(jià)替格瑞洛對(duì)氯吡格雷無反應(yīng)/有反應(yīng)患者的治療效果。結(jié)果顯示，對(duì)于氯吡格雷反應(yīng)的患者，應(yīng)用替格瑞洛能夠明顯提高血小板抑制率（P<0.05）。起始服用替格瑞洛的患者，更換為氯吡格雷后血小板抑制率降低，而起始服用氯吡格雷的患者，更換為替格瑞洛后血小板抑制率明顯升高。將氯吡格雷更換為替格瑞洛后，所有患者的血小板抑制率提高10%以上，75%的患者血小板抑制率提高30%以上，13%的患者血小板抑制率提高50%以上[9]。

4 替格瑞洛的安全性和療效

一項(xiàng)300例接受PCI治療的非ST段抬高型心肌梗死患者的研究中，患者隨機(jī)分為兩組：氯吡格雷組（負(fù)荷量300 mg口服后，予以1次/d 75 mg維持劑量）和替格瑞洛組（負(fù)荷劑量180 mg后，予以2次/d 90 mg維持劑量）。所有患者在術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月門診隨訪12導(dǎo)聯(lián)心電圖及24 h holter監(jiān)測(cè)，結(jié)果提示，替格瑞洛可降低患者靜息心率，但是在PCI術(shù)后12個(gè)月可引起心動(dòng)過緩[10]。

一項(xiàng)病例對(duì)照試驗(yàn)中，試驗(yàn)組冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者予以阿司匹林及替格瑞洛，匹配的對(duì)照組予以阿司匹林及氯吡格雷，觀察術(shù)后出血、輸血量及術(shù)后出血并發(fā)癥，評(píng)估應(yīng)用替格瑞洛引起術(shù)中和術(shù)后出血的影響。結(jié)果提示，替格瑞洛引起顯著出血、大量輸血及再開胸率。在心臟手術(shù)前至少3 d應(yīng)停用替格瑞洛[11]。

PLATO亞組研究中對(duì)7544例ST段抬高型心肌梗死患者組進(jìn)行分析，接受替格瑞洛治療組療效明顯優(yōu)于氯吡格雷組。替格瑞洛組心血管死亡和心肌梗死（8.4%比10.2%，95%CI 0.71～0.91，P=0.01）的二級(jí)復(fù)合終點(diǎn)事件以及所有的動(dòng)脈血栓事件（13.3%比15.0%，95%CI 0.77～0.99，P=0.03）均顯著降低，兩組之間嚴(yán)重出血未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。

5 替格瑞洛對(duì)心梗面積和心梗后心功能的影響

在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小鼠被結(jié)扎冠脈30 min后再灌注。在灌注前5 min，替格瑞洛（10或30 mg/kg）、氯吡格雷（12.5 mg/kg）或生理鹽水被注入小鼠腹腔。替格瑞洛組小鼠灌注1 d后腹腔給藥（30 mg/kg）、口服替格瑞洛（300 mg/kg）、腹腔（30 mg/kg）+口服給藥（300 mg/kg）4周；氯吡格雷組小鼠再灌注1 d后腹腔給藥（12.5 mg/kg）、口服氯吡格雷（62.5 mg/kg）、腹腔+口服給藥（12.5 mg/kg）4周。缺血面積與心梗面積分別用藍(lán)色染料和2，3，5-氯化三苯基四氯唑在灌注后24 h染色。對(duì)照組小鼠口服安慰劑。4周后，替格瑞洛組小鼠與安慰劑組相比心肌梗死面積明顯偏小，首劑量10 mg/kg，（31.5±1.8）%，P＜0.01；首劑量30 mg/kg，（21.4±2.6）%，P＜0.01。但氯吡格雷組心肌梗死面積較安慰劑組未縮小。4周后，安慰劑組小鼠左室射血分?jǐn)?shù)較正常小鼠明顯降低；替格瑞洛組小鼠左室射血分?jǐn)?shù)較安慰劑組小鼠明顯改善[13]。

6 替格瑞洛對(duì)炎癥的影響

一項(xiàng)對(duì)30名志愿者進(jìn)行的試驗(yàn)，將其隨機(jī)均分為3組，一組應(yīng)用替格瑞洛，一組應(yīng)用氯吡格雷，一組應(yīng)用安慰劑。對(duì)三組志愿者靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P2Y12受體抑制組血小板單核細(xì)胞聚集體的形成及主要促炎因子（TNF-α、IL-6）的峰值顯著降低。與氯吡格雷相比，替格瑞洛能明顯降低IL-8及集落刺激因子的峰值，并且可以增加抗炎因子IL-10的峰值[14]。

P2Y12受體屬于視紫紅質(zhì)類G蛋白耦聯(lián)受體家族，主要位于血小板膜，其與配體結(jié)合后，使磷酯酰肌醇3激酶激活，從而使絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B活化，進(jìn)而暴露纖維蛋白原血小板與糖蛋白受體活性位點(diǎn)，兩者相互交聯(lián)，血小板之間發(fā)生聚集。P2Y12受體不僅在血小板膜表達(dá)，而且表達(dá)于炎癥細(xì)胞表面，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞，從而影響炎癥細(xì)胞的遷移[15-20]。替格瑞洛與炎癥細(xì)胞表面P2Y12受體結(jié)合，P2Y12受體抑制劑可能通過抑制炎癥細(xì)胞表面的P2Y12受體，抑制炎癥細(xì)胞遷移。血小板參與中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集使血小板－白細(xì)胞相互作用發(fā)生激活，這與某些炎性疾病的病理生理機(jī)制密切相關(guān)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，腺苷是有一種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，并且通過作用于4種表達(dá)于不同細(xì)胞的不同的受體（A1A、A2A、A2B和A3A）來發(fā)揮固有免疫作用[22]。替格瑞洛可能通過抑制炎癥細(xì)胞表面P2Y12受體，抑制炎癥細(xì)胞遷移。替格瑞洛還可以阻斷二磷腺苷的激活、抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、減少腺苷再攝取、升高環(huán)磷腺苷及腺苷水平、激活腺苷磷酸化酶與A2a受體等達(dá)到抗炎作用[23]。

替格瑞洛是一種新型的抗血小板聚集藥物，目前已大量應(yīng)用于急性冠脈綜合征（ACS）患者的治療中。其不需要肝臟激活，并且可與血小板受體可逆的結(jié)合，這對(duì)于降低急性冠脈綜合征出血風(fēng)險(xiǎn)具有較大的益處；對(duì)氯吡格雷患者抵抗的ACS患者具有有效性；大規(guī)模臨床研究其可以明顯改善ACS患者預(yù)后。最新研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛具有改善再灌注、減少心肌細(xì)胞死亡、改善心梗后心功能及抗炎作用，但具體機(jī)制尚不清楚，需要在以后的基礎(chǔ)及臨床研究中繼續(xù)探索。

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New research of Ticagrelor

Acute coronary syndromes； Ticagrelor； Anti-inflammatory； Ischemia-reperfusion injury

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.007

030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院心內(nèi)科

王敬萍，E-mail：www.919@sina.com

R543.3

A

1672-5301（2016）04-0314-03

2015-10-21）