蔡　艷，張抗懷 (西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710004)

?

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2014年伏立康唑臨床應(yīng)用評價(jià)

蔡艷，張抗懷*(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710004)

[摘要]目的：評價(jià)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2014年伏立康唑臨床應(yīng)用情況。方法：建立伏立康唑臨床應(yīng)用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對本院2014年100例使用伏立康唑的病例進(jìn)行回顧性評價(jià)分析。結(jié)果：伏立康唑臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、藥物選擇、用法用量、藥物相互作用和監(jiān)測指標(biāo)合理率分別為92%、95.65%、55.43%、78%和74%。結(jié)論：本院的伏立康唑臨床應(yīng)用仍存在較大誤區(qū)，開展合理用藥評價(jià)十分重要。

[關(guān)鍵詞]伏立康唑；合理用藥；藥物利用評審

[Pharm Care Res，2015，15(6): 452-454]

E-mail:caiyan029@163.com

伏立康唑是近年來使用率較高的抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)等特點(diǎn)。目前尚無抗真菌藥物或伏立康唑的臨床應(yīng)用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于伏立康唑應(yīng)用現(xiàn)狀的調(diào)查數(shù)據(jù)也較少。本研究擬建立伏立康唑臨床應(yīng)用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并回顧性分析西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2014年伏立康唑的應(yīng)用情況，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1抽樣方法和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.1抽樣方法通過本院臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)提取2014年使用過伏立康唑的435份住院病歷，按時(shí)間先后順序依次編號，使用Excel軟件隨機(jī)抽取100份進(jìn)行回顧性分析，統(tǒng)計(jì)患者的年齡、就診科室、臨床診斷、疾病轉(zhuǎn)歸、微生物培養(yǎng)和聯(lián)用抗菌藥物情況。

1.2評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》(第四次修訂版)[1]、《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)》[2]、《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀?2版[3]，以及伏立康唑片劑和注射液說明書，將伏立康唑的臨床應(yīng)用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4個(gè)部分：適應(yīng)證評價(jià)、藥物選擇評價(jià)、用法用量評價(jià)和使用過程管理。

適應(yīng)證評價(jià)主要根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》(第四次修訂版)，將侵襲性真菌感染(invasive fungal disease，IFD)分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4類。(1)確診：通常為無菌組織或體液、血液真菌培養(yǎng)陽性；(2)臨床診斷：1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素+可能感染部位的1 項(xiàng)主要臨床特征+1 項(xiàng)微生物學(xué)檢查結(jié)果；(3)擬診：1項(xiàng)危險(xiǎn)因素+可能感染部位的1項(xiàng)臨床特征；(4)未確定：具有高危因素的患者。由于“未確定”與“擬診”患者相似，包括真正的IFD患者和非真菌病原體導(dǎo)致的感染病例，并不排除IFD的可能性，評價(jià)時(shí)認(rèn)為這部分患者有使用抗真菌藥物的指征，因此臨床上可在加強(qiáng)診斷的基礎(chǔ)上試驗(yàn)性使用抗真菌藥物(即診斷驅(qū)動性治療)。對于該指南未涉及的部分，如泌尿系統(tǒng)真菌感染和肺部感染的危險(xiǎn)因素，仍參照《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)》來評價(jià)。

評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的藥物選擇評價(jià)包括：是否覆蓋可能的致病菌，是否有禁忌證，特殊人群藥物選擇是否合理，是否結(jié)合藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)。用法用量評價(jià)包括：給藥途徑是否正確，是否按說明書制定給藥劑量，給藥頻次是否適宜。使用過程管理包括：是否存在藥物相互作用并按要求調(diào)整劑量，是否進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測，是否發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADRs)并及時(shí)處理。

2基本情況

2.1患者的性別和年齡分布100例使用伏立康唑的患者中有男性62例，女性38例；老年患者(≥60歲)占多數(shù)，<20歲5例，20～39歲13例，40～59歲18例，60～79歲49例，≥80歲15例。

2.2就診科室分布使用伏立康唑的主要是感染性疾病發(fā)生較多的科室，如血液科(34例)、重癥醫(yī)學(xué)科(28例)和呼吸科(25例)，這3個(gè)科室的病例數(shù)占全部病例數(shù)的87%。其余患者分布在老年科、神經(jīng)外科、腫瘤科和胸外科等。

2.3臨床診斷使用伏立康唑的患者感染性疾病相關(guān)診斷以肺部感染為主(90%)，少數(shù)為敗血癥(8%)、泌尿系統(tǒng)感染(4%)等。非感染性診斷出現(xiàn)頻次前10位的分別為高血壓(30%)、呼吸衰竭(25%)、腫瘤(20%)、再生障礙性貧血(20%)、糖尿病(19%)、低蛋白血癥(19%)、白血病(16%)、冠心病(10%)、慢性阻塞性肺疾病(8%)、慢性肺源性心臟病(8%)。由于同一患者可能同時(shí)合并多種疾病，故上述百分比之和>100%。

2.4感染性疾病的轉(zhuǎn)歸判斷標(biāo)準(zhǔn)是感染性疾病，如肺部感染的最終治療結(jié)果，而非真菌感染的治療結(jié)果，轉(zhuǎn)歸情況分為治愈、好轉(zhuǎn)、未發(fā)生感染、未愈和死亡?！拔窗l(fā)生感染”指有高危因素的患者預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑后住院期間未發(fā)生任何感染。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，使用伏立康唑的患者治愈率6%、好轉(zhuǎn)率64%、未愈率5%、死亡率14%、未發(fā)生感染占9%。

2.5病原學(xué)檢查100例使用伏立康唑的患者中有93例接受了病原學(xué)檢查，48例患者檢出真菌陽性，其中白假絲酵母菌36例次，克柔假絲酵母菌4例次，光滑假絲酵母菌16例次，熱帶假絲酵母菌7例次，新生隱球菌1例次。送檢標(biāo)本中，痰標(biāo)本79例次，檢出真菌陽性44例次；血標(biāo)本37例次，檢出真菌陽性2例次；尿標(biāo)本和組織分別為2例次、1例次，真菌培養(yǎng)均為陽性。

2.6其他抗菌藥物使用情況使用伏立康唑的患者住院期間聯(lián)用廣譜、強(qiáng)效抗菌藥物比例非常高，聯(lián)用頻次前10位的抗菌藥物包括比阿培南、萬古霉素、亞胺培南/西司他汀鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、莫西沙星、依替米星、左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、氟康唑和夫西地酸，分別有46、38、22、22、22、22、20、12、8、7例。

3評價(jià)結(jié)果

3.1適應(yīng)證評價(jià)100例使用伏立康唑的患者中僅有3例為確診，其中2例血培養(yǎng)陽性，分別檢出熱帶假絲酵母菌和新生隱球菌，1例食管病理檢查示白假絲念珠菌感染；臨床診斷3例；擬診2例；未確定84例，占絕大多數(shù)。有8例患者不具備任何使用抗真菌藥物的指征，總合理率為92%。

3.2藥物選擇評價(jià)僅對有使用抗真菌藥物指征的92例進(jìn)行評價(jià)。共4例不合理，合理率95.65%，其中2例分別聯(lián)用利福平和苯巴比妥，這兩種藥物可顯著降低伏立康唑濃度，屬伏立康唑禁忌證之一；2例為泌尿系統(tǒng)真菌感染。由于伏立康唑主要通過肝臟代謝為無活性產(chǎn)物，僅有<2%的藥物以原型經(jīng)尿排出，在泌尿系統(tǒng)不能達(dá)到有效濃度，因此泌尿系統(tǒng)真菌感染不宜以伏立康唑治療。

3.3用法用量評價(jià)根據(jù)伏立康唑說明書，對有用藥指征的92例患者進(jìn)行用法用量合理性評價(jià)。其中27例患者給藥途徑為口服，65例為靜脈滴注，總合理率55.43%。用法用量不合理的主要表現(xiàn)為：未給予負(fù)荷劑量(19例)、單次劑量偏小(6例)、給藥頻次不適宜(8例)及給藥途徑不適宜(8例)。給藥途徑不合理主要表現(xiàn)為肌酐清除率<50 ml/min的患者采用靜脈滴注給藥。

3.4用藥過程評價(jià)

3.4.1藥物相互作用評價(jià)伏立康唑主要通過細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以增高或降低伏立康唑的血藥濃度，因此需避免與這些藥物聯(lián)用，必須聯(lián)用時(shí)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量或密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。100例使用伏立康唑的患者中涉及到有明確藥物相互作用的病例數(shù)共27例，有不合理聯(lián)用的病例數(shù)為22例，總合理率為78%(見表1)。由表1可見，有2例患者使用了禁止聯(lián)用的藥物，25例患者使用了其他有明顯相互作用的藥物，其中他汀類降脂藥、環(huán)孢素、咪達(dá)唑侖、奧美拉唑等出現(xiàn)頻次較高。

表1　使用伏立康唑的藥物相互作用評價(jià)

3.4.2監(jiān)測指標(biāo)評價(jià)伏立康唑?qū)?shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響主要是導(dǎo)致肝功能異常，偶見血細(xì)胞減少，部分重癥患者可出現(xiàn)腎功能衰竭，因此使用伏立康唑期間應(yīng)定期監(jiān)測患者的血常規(guī)及肝、腎功能。另外，血清1,3-β-D-葡聚糖的變化可作為念珠菌和曲霉菌感染療效評估的參考指標(biāo)之一，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，100例使用伏立康唑的患者指標(biāo)監(jiān)測總合理率為74%，未進(jìn)行肝功能、腎功能、血常規(guī)和1,3-β-D-葡聚糖監(jiān)測的分別占19%、20%、5%和23%。

3.4.3ADRs伏立康唑與治療有關(guān)、導(dǎo)致停藥的最常見ADRs是轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹和視覺障礙。100例使用伏立康唑的患者中，4例患者用藥后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>正常值上限3倍以上，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后均好轉(zhuǎn)，未見其他ADRs。

4討論

本研究建立了伏立康唑臨床應(yīng)用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括適應(yīng)證、藥物選擇、用法用量和使用過程管理4個(gè)部分。用藥療程本應(yīng)屬于評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一部分，但由于多個(gè)指南均認(rèn)為IFD的療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且本研究點(diǎn)評的是住院患者病歷，患者出院后繼續(xù)口服治療的時(shí)間并不清楚，因此療程暫未納入評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

之后作者使用該標(biāo)準(zhǔn)對100份病歷進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)仍然存在較多的問題，表現(xiàn)如下。(1)診斷級別屬于“未確定”，以預(yù)防性應(yīng)用和診斷驅(qū)動治療為目的的占絕大多數(shù)。從調(diào)查結(jié)果來看，有“暈輪征”、“新月征”等典型影像學(xué)表現(xiàn)的非常少；微生物檢測結(jié)果以痰培養(yǎng)念珠菌為主，而根據(jù)最新指南，痰標(biāo)本念珠菌培養(yǎng)陽性不屬于微生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的范疇[4]。臨床標(biāo)準(zhǔn)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的缺乏導(dǎo)致絕大多數(shù)病例未能進(jìn)入“擬診”或“臨床診斷”級別，只能劃入“未確定”級別。因此，應(yīng)加強(qiáng)真菌感染診斷手段的研究和應(yīng)用，如加強(qiáng)組織病理檢查、無菌體液的鏡檢和培養(yǎng)；使用PCR、芯片技術(shù)等真菌病原學(xué)診斷技術(shù)，提高目標(biāo)性抗真菌治療的比例，減少盲目的經(jīng)驗(yàn)性用藥。其次，伏立康唑的用法用量不合理較多，值得一提的是，仍存在肌酐清除率<50 ml/min的患者使用靜脈給藥，提示臨床使用伏立康唑時(shí)應(yīng)關(guān)注患者的腎功能，尤其是高齡患者，肌酐值在正常范圍時(shí)也可能出現(xiàn)肌酐清除率<50 ml/min的情況。(2)忽略了伏立康唑的藥動學(xué)特點(diǎn)、藥物相互作用、監(jiān)測指標(biāo)等。綜上所述，臨床使用伏立康唑仍存在較多的誤區(qū)，因此建立伏立康唑臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，定期開展用藥合理性評價(jià)，規(guī)范其臨床應(yīng)用十分必要。

【參考文獻(xiàn)】

[1]中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(8):704-706.

Working group of invasive fungal infections in China.Diagnostic criteria and treatment principles of invasive fungal infections in patients with hematological diseases or malignant tumors (the 4th revised edition)[J].Chin J Intern Med，2013,52(8):704-706.In Chinese.

[2]中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(11):960-966.

Branch of Critical Care Medicine,Chinese Medical Association.Guidelines for diagnosis and treatment of invasive fungal infections in critical care patients[J].Chin J Intern Med，2007,46(11):960-966.In Chinese.

[3]桑福德.熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改?42版)[M].范洪偉，吳東，呂瑋，等，譯.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2012:109-121.

Sanford.Sanford guide to antimicrobial therapy 2012[M].Translated by Fan HongWei,Wu Dong，Lü Wei,etal.Beijing：Peking Union Medical University Press，2012:109-121.In Chinese.

[4]胡炯.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂版)解讀[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(8):710-711.

Hu Jiong.Interpretation of diagnostic criteria and treatment principles of invasive fungal infections in patients with hematological diseases or malignant tumors (the 4th revised edition)[J].Chin J Intern Med，2013,52(8):710-711.In Chinese.

[修回日期]2015-08-01

[本文編輯]蘭芬

·論著·

Evaluation of clinical application of voriconazole in the Second Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University in 2014

CAI Yan，ZHANG KangHuai*(Department of Pharmacy，the Second Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710004，China)

[ABSTRACT]Objective: To evaluate clinical application of voriconazole in the Second Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University in 2014. Methods: The evaluation criteria for clinical application of voriconazole were established. The use of voriconazole in 100 inpatients of the hospital in 2014 was analyzed retrospectively. Results: The rates of indication, drug selection, dosage regimen, drug interaction and rationality of detected indicators were 92%, 95.65%, 55.43%, 78% and 74%,respectively. Conclusion: There was much misunderstanding in the clinical application of voriconazole in the hospital. For this reason, it was absolutely necessary to evaluate rational application of drugs in the hospital.

[KEY WORDS]voriconazole; rational application of drugs; drug application review

[收稿日期]2014-12-17

通信作者*(Corresponding author)：張抗懷，E-mail: zhangkanghuai@163.com

作者簡介蔡艷(女)，碩士，主管藥師.

DOI：10.5428/pcar20150616

[中圖分類號]R978.5,R969.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1671-2838(2015)06-0452-03