胡曦丹，丁　楠，田　涇，何金鳳，王　卓*，于　鋒

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室，南京 211198；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，合肥 230031)

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質(zhì)子泵抑制劑合并腸內(nèi)營養(yǎng)對腦卒中病人院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)病率的影響

胡曦丹1,2，丁楠1，田涇1，何金鳳3，王卓1*，于鋒2*

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室，南京 211198；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，合肥 230031)

[摘要]目的：研究腦卒中病人用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療與醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)發(fā)生的關(guān)聯(lián)性。方法：收集2013年6月至2015年1月第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中病人1026例，其中用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)及(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))共295例，同期未使用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)及(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))的條件匹配者731例作為對照組。采用SPSS 19.0進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，暴露因素對HAP發(fā)生的關(guān)聯(lián)性采用單因素和多因素Logistic回歸分析計算OR (odd ratio)值。結(jié)果：用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)及(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))的腦卒中病人HAP患病率依次為25.19%、30.09%和52.94%；與其匹配的未用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)或(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))病人的HAP患病率為5.53%、5.97%和7.35%，χ2檢驗(yàn)顯示，用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)或(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))病人HAP患病率顯著高于對照組(P<0.05)。單因素和多因素回歸分析顯示，未調(diào)整OR值及其95%置信區(qū)間(95%CI)分別為5.585(3.231～9.653)、7.052(4.011～12.398)和14.175(6.624～30.333)。調(diào)整后OR值為3.975(1.904～8.298)、5.299(2.118～13.258)和3.598(1.263～10.252)。結(jié)論：使用PPI和腸內(nèi)營養(yǎng)均是腦卒中病人發(fā)生HAP的獨(dú)立危險因素，兩者合用可顯著升高HAP患病率。使用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)及PPI聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療與HAP發(fā)生有明顯的關(guān)聯(lián)性。

[關(guān)鍵詞]質(zhì)子泵抑制劑；腸內(nèi)營養(yǎng)；腦卒中；醫(yī)院獲得性肺炎

[Pharm Care Res，2015，15(6): 408-411]

近幾年，腦卒中逐漸成為人類三大致死原因之一，多發(fā)于中老年人群，有較高的發(fā)病率、致殘率和病死率，常合并發(fā)生各種并發(fā)癥[1]。其中肺炎，包括醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)十分常見，可導(dǎo)致腦卒中病人死亡，也可影響卒中發(fā)病早期病人預(yù)后，顯著影響神經(jīng)功能恢復(fù)及病死率[2]。在我國抑酸藥，如H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)等 (尤其是PPI)常用于預(yù)防腦卒中病人應(yīng)激性潰瘍；同時大部分腦卒中病人由于吞咽困難，營養(yǎng)不良等情況需要鼻飼給予腸內(nèi)營養(yǎng)，另外早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)也可預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生[3]，合并使用腸內(nèi)營養(yǎng)和抑酸藥的腦卒中病人在神經(jīng)內(nèi)科較為常見。國外研究表明，H2受體拮抗劑及PPI可顯著升高使用人群并發(fā)HAP的風(fēng)險[4]；留置胃管給予腸內(nèi)營養(yǎng)也為腦卒中病人并發(fā)HAP的危險因素，與HAP的發(fā)生顯著相關(guān)[5]。另有研究表明，腸內(nèi)營養(yǎng)合并H2受體拮抗劑使HAP發(fā)病率升高[6]。臨床中，常見的為PPI與腸內(nèi)營養(yǎng)合用，但少見有關(guān)PPI與腸內(nèi)營養(yǎng)合用發(fā)生HAP風(fēng)險的報道，2012年神經(jīng)疾病并發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎診療共識[7]中也未提及PPI與腸內(nèi)營養(yǎng)合用發(fā)生HAP風(fēng)險的問題。雖然國外已經(jīng)開發(fā)工具來識別高危病人在中風(fēng)后的肺炎[4]，但我國的腦卒中后HAP的預(yù)防和治療仍需大量循證研究。本文用回顧性病例對照研究的形式，對腦卒中病人PPI聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療后罹患HAP的情況進(jìn)行風(fēng)險分析，以明確兩者合用對于HAP發(fā)生的關(guān)聯(lián)性。

1資料和方法

1.1資料納入收集2013年6月至2015年1月第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診為腦卒中的病人，均按照國際腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，并行頭顱CT或MRI確診。HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：在入院時不存在，也不處于潛伏期，而在入院≥48 h發(fā)生的肺部感染，有下列第4項(xiàng)加上其余3項(xiàng)中任意一項(xiàng)，可確診為HAP：(1)有新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰；(2)發(fā)熱(體溫>38 ℃)；(3)血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC計數(shù)增高(>10×109/L)或減少(<4×109/L)，伴或不伴核左移；(4)胸部X線顯示新出現(xiàn)或進(jìn)展性的肺部片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變；排除其他疾病，即可診斷為肺炎，HAP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)除符合肺炎診斷外，還需結(jié)合臨床表現(xiàn)與病原學(xué)結(jié)果則更為可靠。提取病人性別，年齡，有無心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病等基礎(chǔ)疾病，是否有吞咽困難，是否使用PPI(<7 d不予納入)或腸內(nèi)營養(yǎng)治療，是否使用氣管插管等個人信息。

1.2方法以病例對照研究的方法，根據(jù)所收集病例治療情況將其分為使用PPI組，使用腸內(nèi)營養(yǎng)組及(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))組，同時選擇同期在神經(jīng)內(nèi)科診斷為腦卒中未使用PPI及腸內(nèi)營養(yǎng)的符合條件病人，按1∶4比例進(jìn)行匹配作為對照組。匹配條件：年齡差≤5歲、性別、腦卒中類型、基礎(chǔ)疾病病情相近。

研究對象收集自2013年6月至2015年1月入住本院神經(jīng)內(nèi)科確診為腦卒中病人2384人，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的1026例(43%)。使用PPI或(和)接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療者共計295人(PPI組131人，腸內(nèi)營養(yǎng)113人，PPI和腸內(nèi)營養(yǎng)51人)，年齡(72.08±13.6)歲，男性198人(67.12%)。病人中存在糖尿病61人(20.68%)，心血管疾病206人(69.83%)，呼吸系統(tǒng)疾病18人(6.44%)，氣管插管13人(4.41%)，吞咽困難159人(53.90%)。不用PPI和腸內(nèi)營養(yǎng)的對照組為731人(存在部分可同時匹配多組的病人，PPI匹配對照組524人，腸內(nèi)營養(yǎng)匹配對照組452人，PPI和腸內(nèi)營養(yǎng)匹配對照組204人)，年齡(76.23±9.04)歲，男性519人(71.0%)。病人中存在糖尿病176人(24.08%)，心血管疾病551人(75.38%)，呼吸系統(tǒng)疾病42人(5.75%)，氣管插管11人(1.50%)，吞咽困難411人(56.22%)。除對照組氣管插管率顯著低于PPI或(和)腸內(nèi)營養(yǎng)組(P<0.05)外，糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和吞咽困難發(fā)生率，性別，年齡等兩組間差別無顯著意義(P>0.05)。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，兩組定量數(shù)據(jù)的比較采用t檢驗(yàn)；定性數(shù)據(jù)的比較用χ2檢驗(yàn)。有關(guān)暴露因素對HAP發(fā)生的關(guān)聯(lián)性則采用單因素和多因素Logistic回歸分析計算OR值。

2結(jié)果

2.1暴露PPI或(和)腸內(nèi)營養(yǎng)發(fā)生HAP的情況使用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)以及(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))的人數(shù)和HAP發(fā)生數(shù)見表1，HAP發(fā)生率依次為25.19%、30.09%和52.94%。與上述匹配的未用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)以及(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))人數(shù)及HAP發(fā)生數(shù)見表1，HAP發(fā)生率依次為5.53%、5.97%和7.35%。χ2檢驗(yàn)分析可見，使用PPI或(和)腸內(nèi)營養(yǎng)后， HAP發(fā)生率均顯著高于對照組，詳見表1。

表1　暴露因素與醫(yī)院獲得性肺炎的關(guān)系

PPI:質(zhì)子泵抑制劑；HAP：醫(yī)院獲得性肺炎

2.2使用PPI或(和)腸內(nèi)營養(yǎng)與HAP發(fā)生的關(guān)聯(lián)度分析對治療組使用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))及對照組不用PPI、腸內(nèi)營養(yǎng)(PPI+腸內(nèi)營養(yǎng))等暴露因素情況進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，計算未調(diào)整OR值(crude odd ratio)及其95%置信區(qū)間(95%CI)。結(jié)果顯示，其未調(diào)整OR值為5.585、7.052和14.175。根據(jù)2012年神經(jīng)內(nèi)科HAP防治專家共識[7]以及進(jìn)行類似研究的文獻(xiàn)[5，8]中納入的認(rèn)為有意義的自變量，并結(jié)合臨床實(shí)際情況(如病床抬起角度是否為30°等無法從病歷中獲得)收集自變量為年齡、性別、氣管插管、吞咽困難、糖尿病、心血管疾病及呼吸系統(tǒng)疾病、是否用過PPI及腸內(nèi)營養(yǎng)等9個自變量，后經(jīng)過單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、性別3個變量無統(tǒng)計學(xué)意義，用剩下的6個自變量進(jìn)行OR值的校對，經(jīng)多因素Logistic回歸分析得到調(diào)整后OR值(adjusted odd ratio)分別為3.975、5.299和3.598，詳見表2。說明使用PPI或(和)腸內(nèi)營養(yǎng)治療與HAP發(fā)生均有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。

3討論

本研究結(jié)果表明，腦卒中病人使用PPI或(和)腸內(nèi)營養(yǎng)均是并發(fā)HAP的獨(dú)立危險因素，無論是單因素Logistic回歸分析未調(diào)整OR值，還是經(jīng)多因素Logistic回歸分析調(diào)整后的OR值，都表明兩者單用或者合用均與HAP發(fā)生顯著相關(guān)，且統(tǒng)計學(xué)意義顯著。

關(guān)于服用PPI類藥物導(dǎo)致肺炎的機(jī)制有多種說法。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PPI使胃的酸度下降，可改變呼吸道的菌群環(huán)境，促進(jìn)微生物的生長而導(dǎo)致感染[9]。對于那些容易發(fā)生誤吸的病人來說，很有可能發(fā)生HAP。鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)被認(rèn)為是避免誤吸的方法，但有報道表明鼻飼仍存在誤吸，可能為長期留置鼻飼管損害吞咽功能，導(dǎo)致口咽部分泌物滯留和食管下括約肌張力降低，使鼻飼腦卒中病人的肺炎發(fā)生率大大高于經(jīng)口進(jìn)食者[10]。

表2　暴露因素與醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生的關(guān)聯(lián)度

PPI：質(zhì)子泵抑制劑；HPA：醫(yī)院獲得性肺炎

2012年神經(jīng)疾病并發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎診治共識[7]中提出，不推薦常規(guī)應(yīng)用PPI和H2受體拮抗劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍(A級推薦)，腸內(nèi)營養(yǎng)時無需使用H2受體拮抗劑(A級推薦)。但未提PPI與腸內(nèi)營養(yǎng)合用相關(guān)風(fēng)險，也未給出相關(guān)推薦意見。然而，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍最常用制劑為PPI，且PPI與腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合使用概率較高，本研究就兩者合用問題進(jìn)行風(fēng)險分析發(fā)現(xiàn)，兩者合用HAP危險度較高，將吞咽困難、年齡、基礎(chǔ)疾病等情況考慮在內(nèi)進(jìn)行多因素分析調(diào)整之后，發(fā)現(xiàn)危險度仍處于較高狀態(tài)。建議臨床使用腸內(nèi)營養(yǎng)時，不同時使用PPI或H2受體拮抗劑。對于有嚴(yán)重消化道出血風(fēng)險的病人，可預(yù)防性選擇H2受體拮抗劑。但由于HAP危險因素仍有部分尚不清楚，還需大量流行病學(xué)研究以確定腦卒中后HAP發(fā)生的危險因素，同時此次病例對照研究規(guī)模有限，僅納入1026例腦卒中病人，其次腸內(nèi)營養(yǎng)使用時間(>24 h或<24 h)對HAP發(fā)生也存在一定影響，還需進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，建議開展更多大規(guī)模臨床試驗(yàn)，以提供有力的臨床證據(jù)。

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[修回日期]2015-12-05

[本文編輯]貢沁燕

·論著·

Effect of treatment with the proton pump inhibitor combined with enterel nutrition on the incidence of hospital-acquired pneumonia in patients with stroke

HU XiDan1,2, DING Nan1, TIAN Jing1, HE JinFeng3, WANG Zhuo1*, YU Feng2*(1.Department of Pharmacy, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China；2.Department of Clinial Pharmacy,School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China；3.Department of Pharmaceutics,School of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031,China)

[ABSTRACT]Objective: To study the relationship of incidence of hospital-acquired pneumonia (HAP) in the treatment of stroke patients with the proton pump inhibitor (PPI) and enteral nutrition. Methods: One thousand and twenty-six confirmed and conformed stroke patients in the Department of Neurology of Changhai Hospital, SMMU, from July 2013 to January 2015 were recruited for the study. Of the 1026 patients, 295 were treated with PPI, enteral nutrition and (PPI + enteral nutrition), and another 731 cases of matching conditions control treated without PPI, enteral nutrition and (PPI + enteral nutrition) were used as control. The odd ratio (OR) values were calculated by using univariate and multiple factors Logistic regression analysis, which revealed the relationship between exposures and the incidence of HAP. Results: The incidence rates of HAP in those stroke patients treated with PPI, enteral nutrition and (PPI + enteral nutrition) were 25.19%, 30.09% and 52.94%,respectively.While in those control patients treated without PPI, enteral nutrition and (PPI + enteral nutrition) were 5.53%, 5.97% and 7.35%,respectively. Chi-square tests indicated that the incidence rates of HAP in the patients treated with PPI, enteral nutrition and (PPI + enteral nutrition) were significantly higher than those of the control patients (P<0.05). Univariate and multifactor regression analyses showed that the crude OR and its 95% confidence interval (95% CI) were 5.585 (3.231-9.653), 7.052 (4.011-12.398) and 14.175 (6.624-30.333), respectively. The adjusted OR and 95% CI were 3.975 (1.904-8.298), 5.299 (2.118-13.258) and 3.598 (1.263-10.252), respectively. Conclusion: The application of PPI and enteral nutrition in stroke patients were all independent risk factors in the occurrence of HAP, and the combined use of the two could significantly increase the morbidity of HAP. The application of PPI, enteral nutrition and (PPI + enteral nutrition) was clearly associated with the occurrence of HAP.

[KEY WORDS]proton pump inhibitor; enteral nutrition; stroke; hospital-acquired pneumonia

[收稿日期]2015-05-04

通信作者*(Corresponding author)：王卓，E-mail:wangzhuo088@163.com；于 鋒，E-mail:yufengcpu@163.com

作者簡介胡曦丹(女)，碩士生.E-mail: yunduan702914@126.com

DOI：10.5428/pcar20150603

[中圖分類號]R743.3，R563.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1671-2838(2015)06-0408-04