孫小霞，張　冰，林志健，董百惠，朱春勝，王　雨，張曉朦

醫(yī)保目錄中西藥復方制劑3 350例安全問題分析與思考

孫小霞，張冰*，林志健，董百惠，朱春勝，王雨，張曉朦

[摘要]目的對《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2009年版，本文簡稱《醫(yī)保目錄》)中西藥復方制劑近30年來存在的安全問題進行分析，探討該類制劑發(fā)生ADR/ADE的原因，并提出相關建議，指導臨床合理用藥。方法采用回顧性研究方法，檢索和查閱中西藥復方制劑的ADR/ADE文獻及CFDA藥品不良反應信息通報，應用統(tǒng)計學方法對資料進行整理和分析。結果共檢索到最新版醫(yī)保目錄中西藥復方制劑(包括同一藥品的不同劑型)的ADR/ADE 3 350例，涉及藥物品種39種，其中詳細案例1 470例。由于該類制劑自身的特殊性，不良反應的發(fā)生率高，危害涉及人體多個器官及系統(tǒng)。此外，說明書信息不完善，使用過程存在超劑量、用藥時間長、聯(lián)合用藥等問題，增加了該類制劑出現(xiàn)不良反應的風險。結論應對中西藥復方制劑的安全問題引起高度重視，開展相關藥品監(jiān)管工作，增加藥品安全性、有效性的基本評價，為臨床安全、合理用藥提供參考依據(jù)。

[關鍵詞]中西藥復方制劑；安全問題；合理用藥

[Abstract]ObjectiveTo analyze the existing safety problems of Chinese-western medicine compound preparations in the latest edition of medical insurance directory in order to investigate the causes of ADR/ADE and provide suggestions and references for the supervision and policy-making as well as the rational use of drugs.MethodsBased on the related literature retrieval of domestic periodicals and the adverse drug reactions information bulletin of CFDA,which were analyzed by retrospective study method and statistic method.ResultsTotally 3 350 ADR/ADE cases about Chinese-western medicine compound preparations (including the same drug in different dosage forms) in medical insurance directory were retrieved,of which 1 470 detailed ADR/ADE cases were induced by 39 kinds of Chinese-western medicine compound preparations.Due to the particularity of the drugs,it led to high incidence of adverse reactions and harmful to multiple organs and systems.In addition,imperfect instruction information,overdose,long duration,combination use of drugs could increase the risk of adverse reactions.ConclusionWe should pay more attention to the safety problems of Chinese-western medicine compound preparations,promote related supervision measures and increase the basic evaluation of drug safety and effectiveness so as to provide reference for the safety of clinic and the rational use of drugs.

收稿日期：2015-01-26

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510037

Analysis and consideration of the safety problem of 3 350 cases about Chinese-western medicine compound preparations in medical insurance directorySUN Xiao-xia,ZHANG Bing*,LIN Zhi-jian,DONG Bai-hui,ZHU Chun-sheng,WANG Yu,ZHANG Xiao-meng (School of Chinese Pharmacy,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

Key words：Chinese-western medicine compound preparations;Security issues;Rational drug use

0引言

中西藥復方制劑是我國當前藥品注冊分類中“中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑”的簡稱，包括中藥和化學藥品，天然藥物和化學藥品，以及中藥、天然藥品和化學藥品三者組成的復方制劑[1-3]。近年來，隨著中西藥復方制劑在臨床的廣泛應用，用藥安全問題頻繁暴露，引起公眾的高度關注。在2012年中成藥報告數(shù)排名前20名的品種中，其中有3個是中西藥復方制劑[4]。另外，如2010年，中西藥復方制劑維C銀翹片就因嚴重ADR被國家藥品監(jiān)督管理局收入《藥品不良反應信息通報》[5-6]，2013年國家藥監(jiān)部門發(fā)布了珍菊降壓片的不良反應信息通報[7]，提醒公眾關注中西藥復方制劑的品種安全性問題，以降低用藥風險。醫(yī)保目錄是保障我國群眾經(jīng)濟安全用藥、推進我國醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的重要組成部分之一，又有保險費用作為資金支持，要保障患者的用藥需求，目錄品種會較為豐富，可供選擇的中西藥復方制劑種類也較多。因此，本文以醫(yī)保目錄所收載的中西藥復方制劑為例進行相關分析，共收集到該類制劑近30年的ADR/ADE案例3 350例，對其中1 470例詳細案例進行重點分析，并對醫(yī)保目錄中中西藥復方制劑現(xiàn)存的安全問題進行分析，探討引發(fā)該類制劑ADR/ADE的原因，以加強對中西藥復方制劑的科學監(jiān)管，指導臨床合理用藥，保障公眾的用藥安全。

1資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源以《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2009年版)收載的中西藥復方制劑品種(72種)為例，檢索近30年來國內(nèi)期刊收載的ADR/ADE文獻報道。

1.1.2檢索策略以“藥品名稱”和“例/例報告”或“致”或“引起”或“過敏”或“不良反應”或“副作用”或“中毒”為檢索詞，系統(tǒng)檢索 “中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)”、“萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺”、“中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)” (1984-2014年)的文獻資料。以“藥品名稱”為檢索詞，查閱國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)網(wǎng)站上發(fā)布的《藥品不良反應信息通報》。

1.1.3文獻篩選根據(jù)文獻報告將最新版醫(yī)保目錄中西藥復方制劑的ADR/ADE案例入選，排除涉嫌轉載或重復的案例。

1.2方法采用回顧性研究方法，對收集到的文獻資料進行系統(tǒng)整理與分析，錄入數(shù)據(jù)信息，主要包含發(fā)表時間及例數(shù)、患者基本情況(性別、年齡、既往病史及過敏史情況)、ADR/ADE涉及的中西藥復方制劑的情況，應用SAS 9.30軟件對獲得的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2結果

2.1文獻資料共檢索到醫(yī)保目錄中西藥復方制劑的ADR/ADE 3 350例，其中詳細案例1 470例，共698篇文獻，來自225種國內(nèi)期刊，涉及的藥物品種共39種(54.17%)，包括24種口服制劑(33.33%)、5種注射劑(6.94%)、10種外用制劑(13.89%)。依據(jù)藥物功能不同可分為9類：降血壓類、降血糖類、心血管類、抗感冒類、止咳化痰平喘類、跌打損傷類、消化系統(tǒng)類、外用類、其他類等。其中ADR/ADE涉及案例居前10位的中西藥復方制劑品種情況，見表1。

表1　ADR/ADE涉及案例居前10位的中西藥復方制劑品種

2.2患者的基本情況

2.2.1患者年齡、性別分布1 470例ADR/ADE中，患者年齡、性別分布情況見表2。其中男773例，女662例；年齡最小者為16 d，最大者為91歲，中青年者占59.46%，60歲以上者占14.49%。

2.2.2患者的既往疾病史和過敏史情況1 470例ADR/ADE案例中，既往有疾病史的病例為430例(29.25%)，疾病史包括糖尿病、心血管疾病、腎病、肝病、胃病、癲疒間病、銀屑病、精神病及手術史等?；颊叩倪^敏史情況，既往有過敏史者57例(3.88%)，其中含磺胺類過敏8例、青霉素過敏9例、先鋒霉素過敏1例、撲爾敏過敏1例、過敏體質(zhì)5例；無過敏史者354例(24.15%)；不詳1 056例(72.03%)。

表2　患者的年齡、性別分布

2.3ADR/ADE涉及的中西藥復方制劑

2.3.1ADR/ADE發(fā)生的例數(shù)及時間分布1 470例ADR/ADE案例中，不良反應出現(xiàn)最快的時間是在用藥15 s后，最久的時間是在用藥2年后，其中發(fā)生不良反應的時間多集中在用藥1~14 d內(nèi)，共475例(32.31%)，其次為1 h~1 d內(nèi)，共170例(11.56%)，再次為10~60 min，共156例(10.61%)，見表3。

表3　ADR發(fā)生的例數(shù)及時間分布

2.3.2不同給藥途徑致ADR/ADE的分布1 470例ADR/ADE案例中，注射給藥占較大比例，包括靜脈滴注和肌肉注射2類，共606例(41.22%)；其次為口服給藥，共513例(34.90%)。見表4。

表4　不同給藥途徑致ADR/ADE的分布

2.3.3ADR/ADE中的藥物聯(lián)用情況1 470例ADR/ADE案例中，有193例(13.13%)單獨用藥，325例(22.11%)聯(lián)用其他藥物，其中聯(lián)合用藥以抗菌藥物(氨基糖苷類、青霉素類、林可霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類)為主，共179例(占12.18%)，其他聯(lián)合的藥物為抗炎藥、抗感冒藥、降血糖藥、中成藥、中藥湯劑、中藥注射液等，見表5。

表5　ADR/ADE中的藥物聯(lián)用情況

2.3.4ADR/ADE累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)ADR/ADE案例累及人體多個器官/系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復雜(見表6)。其中以皮膚及附件損害較多，共531例(24.20%)；其次為神經(jīng)系統(tǒng)損害，共333例(15.18%)；再次為全身性損害，共309例(14.08%)。

表6　ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

注：部分案例涉及多個器官/系統(tǒng)

2.3.5ADR/ADE的轉歸1 470例ADR/ADE案例中，絕大多數(shù)患者轉歸情況良好，見表7。其中好轉974例(66.26%)，治愈218例(14.83%)；發(fā)生嚴重的ADR/ADE 167例(含79例過敏性休克反應)，其中持續(xù)治療者16例(1.09%)，死亡者33例(2.24%)。其余不詳。

表7　ADR的轉歸情況

3中西藥復方制劑的安全問題分析

目前，國家藥品標準中收載的中西藥復方制劑品種約有389個[2]。以醫(yī)保目錄(最新版)為例，其中收載中西藥復方制劑72個品種。除西藏外，所有省區(qū)都有中西藥復方制劑的生產(chǎn)企業(yè)。其中有16個品種為獨家生產(chǎn)，ADR/ADE涉及的中西藥復方制劑品種為39種(占54.17%)，說明該類制劑的不良反應發(fā)生率高，需對該類制劑的臨床安全性引起重視。研究結果顯示，1 470例中，中西藥復方制劑的不良反應累及人體多個器官/系統(tǒng)，主要為皮膚及附件損害(24.20%)、神經(jīng)系統(tǒng)損害(15.18%)、全身性損害(14.08%)。其中嚴重過敏性休克反應為79例(5.37%)，均發(fā)生在給藥30 min內(nèi)，與其他文獻報道相似[8]。本研究中涉及的維C銀翹片被2010年國家《藥品不良反應信息通報》所收載，2004-2010年報道的病例總數(shù)達1 885例[5]，本次研究又補充了該品種的ADR案例164例，共計2 049例(61.16%)，主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及附件等。隨著維C銀翹片、珍菊降壓片被藥監(jiān)部門的相繼通報，引起社會對中西藥復方制劑的廣泛關注，起到了一定的安全警示作用。因此，應關注患者在使用此類制劑時的臨床表現(xiàn)及主要生命指征，做好相關急救措施，尤其重視過敏性休克反應，用藥期間一旦出現(xiàn)心慌、胸悶、皮膚瘙癢、惡心等癥狀，應立即停藥給予及時治療，避免出現(xiàn)嚴重不良反應。筆者認為，可從以下幾方面對中西藥復方制劑的安全問題以及合理用藥進行探討。

3.1藥物自身因素中西藥復方制劑的藥學基礎研究工作較為薄弱，組方合理性及安全性方面的研究較少，缺乏指導臨床合理用藥的科學依據(jù)。此外，品種的歸屬界定不確切，以至于個別藥品在地方標準升國家標準時，分別被中藥國家標準和西藥國家標準收載，出現(xiàn)同名異方、異方同名現(xiàn)象及品種類別管理的混亂，導致同一品種在不同制藥企業(yè)存在質(zhì)量差異性，增加用藥風險[9]。中西藥復方制劑的品種較多，處方成分復雜，使其在質(zhì)量控制方面難以把握，尤其口服制劑和注射劑的質(zhì)量問題更應引起重視。研究顯示，中西藥復方制劑的不良反應主要集中在抗感冒類、降血糖類、降血壓類、止咳平喘類、消化系統(tǒng)類、跌打損傷類等藥物，涉及的劑型有針劑、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊、糖漿劑及一些外用制劑，所含西藥成分主要有格列苯脲、氫氯噻嗪、水楊酸甲酯、吲哚美辛、對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸小檗堿、維生素類、礦物質(zhì)類等。如降壓類中西藥復方制劑所含的氫氯噻嗪成分，是一種噻嗪類利尿藥，使用時可抑制胰島素的釋放，使糖耐量降低，繼而升高血糖，如用于治療兼有高血壓和糖尿病史的患者，會加重糖尿病的病情。此外，氫氯噻嗪成分還能干擾腎小管排泄尿酸，引發(fā)高尿酸血癥，故肝腎功能不全者、痛風患者、糖尿病患者及孕婦均不宜服用。

3.2機體因素不同年齡、性別的個體對于藥物的吸收、分布、排泄、代謝不同，所占的ADR/ADE比例也不同。研究結果顯示，18~60歲者占59.46%，其次為60歲以上者(占14.49%)，與其他文獻報道的年齡分布相似[3]。中老年患者在生理、心理方面均處于衰退階段，用藥安全方面存在隱患。如生理上，老年患者大多存在著不同程度系統(tǒng)、器官功能的衰退，對于藥物的耐受和代謝能力較成年人弱，對藥物劑量的個體差異也較大，使得不良反應的發(fā)生率升高。心理上，老年患者對于安全合理用藥的意識較差，自我風險管理能力較弱，而且多數(shù)患者往往身患數(shù)病，求醫(yī)心切、用藥依從性明顯，易出現(xiàn)藥物的不合理使用情況。在出現(xiàn)ADR/ADE的患者中，既往有疾病史的患者ADR/ADE的發(fā)生率相對較高，其臨床治療恢復也較緩慢，易出現(xiàn)嚴重不良反應。此外，56例有既往過敏史的患者中(占3.82%)，主要為青霉素和磺胺類過敏；354例既往無過敏史的患者在用藥時也出現(xiàn)不良反應，說明無過敏史的患者在使用該類制劑時也應引起足夠重視。因此，臨床應用時應仔細閱讀藥品說明書，重視特殊人群、特殊癥狀及體質(zhì)患者的用藥問題，關注患者的既往疾病史和過敏史情況，避免不良反應的發(fā)生。

3.3用藥因素研究表明，1 470例中，不良反應的時間多集中在1~14 d (32.31%)，1 h以內(nèi)者多以過敏反應為主，還有一些不良反應出現(xiàn)在用藥14 d以后(8.78%)，說明有些藥物的不良反應存在遲發(fā)的特性。部分案例存在超劑量和療程久的用藥問題，易引起中毒反應，需在用藥期間密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，提醒患者定期去醫(yī)院查血象、肝腎功能等，確保用藥安全有效。不同給藥途徑直接影響著藥物在體內(nèi)的代謝、吸收和藥效。上述結果顯示，注射給藥的ADR發(fā)生率最高(41.22%)，其次為口服給藥(34.90%)、經(jīng)皮給藥(23.13%)、黏膜給藥(0.68%)，說明給藥途徑對于藥物不良反應的發(fā)生與否及嚴重程度也有影響。此外，聯(lián)合用藥的不良反應發(fā)生率有明顯增加，主要以聯(lián)合抗菌藥物引發(fā)的不良反應為主，共179例(12.18%)。如：青霉素類、頭孢菌素類本身易出現(xiàn)不良反應，聯(lián)合用藥又會增加不良反應的發(fā)生率。當中西藥復方制劑與其他中成藥、湯劑、中藥注射液合用時，可能因其配伍禁忌、相同成分的劑量疊加而發(fā)生不良反應，如含有“天花粉”成分的消渴丸、海珠喘息定片、天麥消渴片等，應避免與含附子、烏頭類的中成藥或湯劑一起合用；當與其他西藥合用時，可能因相同成分的劑量疊加超出單一使用量或不同成分間產(chǎn)生拮抗作用而出現(xiàn)不良反應，如維C銀翹片與其他含馬來酸氯苯那敏、對乙酰氨基酚的感冒藥合用時，由于含同種化藥成分，造成劑量增加，出現(xiàn)對肝臟的損害[10]。因此，臨床應用時需關注藥物之間的合理聯(lián)用，避免出現(xiàn)不良反應。

3.4藥品說明書問題藥品說明書是藥品安全性、有效性等重要信息的詳細說明，是臨床醫(yī)生和患者用藥時的重要依據(jù)，是合理用藥和藥物不良反應監(jiān)測的重要參考資料[11]。中西藥復方制劑的藥品說明書主要存在缺項、信息不詳、條理不清等問題，如：①個別藥品的名稱和純中藥制劑難于區(qū)分，僅看藥品通用名稱，很難判斷其處方所含成分，易被醫(yī)生和患者混淆，如維C銀翹片、復方羅布麻顆粒、復方黃連素片等；②未明確標示用法用量，缺少用藥劑量和療程的相關提示，公眾用藥時很難將藥物劑量嚴格控制在常規(guī)劑量范圍內(nèi)，超劑量或長期服用都會引起嚴重的藥物不良反應；③將不良反應、禁忌證以及藥物相互作用等內(nèi)容寫進注意事項，而對于某些在實際用藥過程中易發(fā)生的問題卻未明確說明，如未對所含西藥成分的一般注意事項做完整說明，有些西藥成分若長期服用易引起在機體內(nèi)的蓄積；④未強調(diào)特殊人群、特殊癥狀及特殊體質(zhì)患者的用藥問題，許多西藥成分對于老年人、妊娠/哺乳期婦女、兒童、運動員、慢性病患者、肝腎功能不全患者都應當謹慎使用；⑤不良反應、禁忌、注意事項等項目內(nèi)容有缺項、描述簡單或根本不提及，通?？梢姟靶鹤脺p”、“遵醫(yī)囑”、“不詳”、“尚不明確”等字樣，無法為臨床合理用藥提供安全信息，存在一定的用藥風險；⑥未添加“不能口服”或“不能外用”等明顯字樣來提醒患者正確用藥，避免因誤服誤用造成的嚴重不良反應，如一些外用貼劑、膏劑未注明皮膚潰破者禁止貼敷患處，一些患者誤用后，易出現(xiàn)皮膚感染、膿皰等不良反應[12-17]。因此，建議在說明書中增加“中西藥復方制劑”、“請仔細閱讀說明書并按說明使用或在藥師指導下購買和使用”等警示語，提醒患者注意。單獨列出所含的西藥成分，對用法用量進一步細化，標明用藥時間、劑量、次數(shù)、療程及使用方法。尤其不良反應、用藥禁忌、注意事項、藥物相互作用等項目的書寫更要全面、細致。

4總結

綜上所述，醫(yī)保目錄中中西藥復方制劑存在的安全問題應引起高度重視，同時也要關注醫(yī)保目錄之外的其他中西藥復方制劑的安全問題及用藥風險。中西藥復方制劑是一類特殊的藥品，不同于純中藥制劑、化學藥制劑，需加強該類制劑的監(jiān)測與通報工作，及時反饋有關此類制劑的ADR信息，提醒公眾用藥時對其進行充分的效益和風險分析。對已上市的藥品說明書進行適時修訂，確保該類制劑說明書項目和內(nèi)容得到及時補充和完善，增加藥品安全性、有效性、合理性的基本評價。對該類制劑的用藥風險與效益進行科學評估，尤其是含有多種化學成分的非外用品種的合理性、安全性需要進行重新評估。加強社會藥房及醫(yī)院工作人員對中西藥復方制劑的認識，多組織培訓中西藥復方制劑相關法規(guī)、合理應用及不良反應防范的專業(yè)知識，提高藥學服務質(zhì)量，對患者進行正確的用藥指導，保證用藥的安全有效。從各個環(huán)節(jié)著手制定有效的控制措施，以達到控制ADR/ADE的發(fā)生，指導臨床安全、合理使用藥物的目的。中西藥復方制劑不僅是中西醫(yī)結合的發(fā)展方向，也是新藥研究和開發(fā)的一個重要突破點，需要不斷地摸索和探討，使中西藥復方制劑更好地為臨床服務，保障公眾的用藥安全。

參考文獻：

[1]藥品注冊管理辦法[J].中國新藥與臨床雜志,2008,10:303-312.

[2]于永江,余伯陽,錢忠直.關于我國中西藥復方制劑科學監(jiān)管的思考[J].中國中藥雜志,2011,11:1542-1546.

[3]吳家瑞,董玲,張冰,等.中西藥復方制劑不良反應信息數(shù)據(jù)挖掘研究[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2011,12:10-12,15.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布2012年藥品不良反應監(jiān)測年度報告(EB/OL)(2013-03-14),[2013-03-14].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/79058.html.

[5]國家局提醒關注中西藥復方制劑維C銀翹片安全性問題[J].中國醫(yī)藥報,2010,9(21):A01.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關注中西藥復方制劑維C銀翹片的安全性問題[J].中國社區(qū)醫(yī)生,2010,38:9.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關注中西藥復方制劑珍菊降壓片的用藥風險[J].中國醫(yī)學前沿雜志,2013,4:11.

[8]吳嘉瑞,張冰.清開靈注射劑致過敏性休克流行病學特點研究[J].中藥新藥與臨床藥理,2007,1:74-77.

[9]周亞麗,韓峰.中西藥復方制劑存在的問題及不良反應分析[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2011,1:71-72.

[10]朱立平,馬秉智,常明.含有明確化學成分中成藥的統(tǒng)計與分析[J].中國藥學雜志,2007,12:959-960.

[11]藥品說明書和標簽管理規(guī)定[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號,2006:4-5.

[12]徐燕俠,曾艷,孟莉.《新編國家中成藥》收載品種中含化學藥成分的統(tǒng)計與思考[J].中國藥房,2006,5:392-393.

[13]吳嘉瑞,張冰.中藥注射劑藥物警戒探析(三)[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2011,8(5):47-49.

[14]吳嘉瑞,張冰.穿琥寧注射劑致血小板減少62例文獻分析[J].藥物不良反應雜志,2006,1:24-27.

[15]吳嘉瑞,張冰.中藥不良反應評價方法的分析與思考[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2009,6(12):3-5.

[16]翟永松,吳嘉瑞,龔慕辛,等.中西藥復方制劑的風險管理[J].臨床藥物治療雜志,2013,6:27-29,62.

[17]張艷華,趙慶軍.中成藥說明書內(nèi)容分析與藥學服務[J].實用藥物與臨床,2014,17(2):252-255.

·短篇報道·

作者單位：1.吉林省琿春市人民醫(yī)院臨床藥學室，吉林 琿春

133300；2.吉林大學第一醫(yī)院藥學部，長春 130000