述 評(píng)

作者單位：315000 寧波，寧波市第一醫(yī)院(龐園園，周影)；315000寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院(方瑩)

維生素D與炎癥性腸病的相關(guān)性研究進(jìn)展

龐園園方瑩周影

【摘要】炎癥性腸病是一種表現(xiàn)為消化道特異性炎癥的疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。其發(fā)病原因涉及環(huán)境、遺傳、免疫、感染等，具體原因尚未明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可能與炎癥性腸病的發(fā)生相關(guān)。維生素D與維生素D 受體結(jié)合后可通過(guò)改變腸道黏膜屏障，影響固有免疫和適應(yīng)性免疫，進(jìn)而影響炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展。該文主要對(duì)維生素D與炎癥性腸病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】炎癥性腸病；維生素D；維生素D 受體

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.06.001

通訊作者，周影，E-mail：623328481@qq.com

作者簡(jiǎn)介：通訊周影，助理研究員。現(xiàn)工作于寧波市第一醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室。2008年畢業(yè)于華東師范大學(xué)，獲理學(xué)碩士學(xué)位，曾于2006年8月至2008年7月在中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)2年，并曾在該研究所工作?，F(xiàn)主要從事干細(xì)胞培養(yǎng)、誘導(dǎo)分化，以及信號(hào)通路研究等相關(guān)工作。近年參與省、市自然科學(xué)基金等科研課題2項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外專業(yè)學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文4篇。

收稿日期：(2015-02-06)

Research progress in correlation between vitamin D and IBDPangYuanyuan,FangYing,ZhouYing.NingboFirstHospital,Ningbo315000,China

Correspondingauthor,ZhouYing,E-mail: 623328481@qq.com

Abstract【】Inflammatory bowel disease (IBD) is manifested as specific gastrointestinal tract inflammation, mainly including Crohn’s disease and ulcerative colitis. The exact etiology of IBD remains unclear, probably associated with environment, heredity, immunity and infection, etc. Recent studies have demonstrated that vitamin D deficiency is probably correlated with the incidence of IBD. The combination of vitamin D and vitamin D receptor can affect innate and adaptive immunity through altering intestinal mucosal barrier, thereby exerting an effect upon the incidence and development of IBD. This article briefly reviews the association between vitamin D and IBD.

【Key words】Inflammatory bowel disease; Vitamin D; Vitamin D receptor

炎癥性腸病(IBD)，是一組與腸道微生態(tài)紊亂、遺傳易感性、自身免疫異常等相關(guān)的慢性腸道炎癥。既往研究顯示IBD在西方國(guó)家較普遍，但近20年來(lái)，隨著亞洲國(guó)家環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)的改變，亞洲地區(qū)IBD的發(fā)病率也明顯增加[1]。IBD主要分為克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)2類。CD表現(xiàn)為肉芽腫性病變，可侵及從口腔到肛門整個(gè)消化系統(tǒng)，病變呈階段性或跳躍性分布。UC也稱非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，病灶局限于結(jié)腸黏膜及黏膜下層，多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個(gè)結(jié)腸，一般不會(huì)累及小腸。IBD患者多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血便、嘔吐等消化道癥狀，此外還可有關(guān)節(jié)痛、皮膚異常、眼部炎癥等腸道外癥狀。IBD 的傳統(tǒng)治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素、水楊酸制劑及免疫抑制劑，但這些治療方法無(wú)法明顯縮短IBD 的自然病程，且長(zhǎng)期使用以上藥物會(huì)給患者帶來(lái)難以克服的不良反應(yīng)，即便使用生物制劑治療，也只有部分患者獲得緩解[2]。

維生素D主要參與鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)，近幾十年的研究顯示，維生素D的作用不僅限于此，血清中維生素D濃度的改變與免疫性疾病相關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、多發(fā)性硬化、哮喘、IBD。維生素D可通過(guò)調(diào)節(jié)先天性免疫系統(tǒng)及固有免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腸道抗菌活性，減輕IBD患者炎癥反應(yīng)[3]。

一、維生素D缺乏在IBD中的臨床意義

維生素D在免疫調(diào)節(jié)方面的作用日益得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，目前眾多研究都支持血清維生素D水平降低與IBD相關(guān)這一結(jié)論。

IBD患者血清維生素D水平低的原因可能是患者營(yíng)養(yǎng)不良，陽(yáng)光暴露過(guò)少，攝入含維生素D物質(zhì)不足，以及生物利用效益低等的結(jié)果。但也有研究發(fā)現(xiàn)那些初診為IBD的患者也普遍存在血清維生素D水平下降的情況，這也許提示血清低維生素D水平是IBD的1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。而這兩者孰因孰果目前尚無(wú)明確定論，可能存在相互作用的關(guān)系[4]。

Ulitsky等[5]進(jìn)行了1個(gè)較大型的回顧性研究，共納入504名IBD患者，包括403名CD患者以及101名UC患者，研究發(fā)現(xiàn)有49.8%的患者缺乏維生素D即血漿25-OH-D濃度低于20 ng/dl，約10.9%的患者嚴(yán)重缺乏維生素D即血漿25-OH-D濃度低于10 ng/dl。Ananthakrishnan等[6]也有相似的研究結(jié)果，他們納入2 809例IBD患者，其中將近三分之一的患者血漿中25-OH-D的濃度低于20 ng/ml。Dumitrescu等[7]在對(duì)羅馬尼亞IBD患者的研究中發(fā)現(xiàn)參與試驗(yàn)的患者維生素D明顯低于正常人，此外該研究發(fā)現(xiàn)，該研究組中中重度的CD患者血漿中25-OH-D的濃度較其他患者更低。這提示血漿維生素D濃度可能與IBD的活動(dòng)程度相關(guān)。Ulitsky等[5]的前瞻性研究也得出了相同結(jié)論，他們采用CD活動(dòng)性指數(shù)及Harvey-Bradshaw指數(shù)分別對(duì)UC患者及CD患者進(jìn)行疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)，采用多變量模型分析，得出結(jié)論維生素D缺乏會(huì)加強(qiáng)UC與CD的疾病活動(dòng)性。Kini等[8]在冬季及夏季對(duì)IBD患者血漿25-OH-D進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示冬季的血漿25-OH-D水平低于夏季，但隨季節(jié)變化的血漿25-OH-D濃度在對(duì)IBD患者疾病活動(dòng)性方面并無(wú)差異。但礙于該實(shí)驗(yàn)是根據(jù)患者血漿季節(jié)25-OH-D進(jìn)行的比較，因此有一定局限性，可能在說(shuō)明血漿25-OH-D濃度對(duì)IBD活動(dòng)性影響上存在一定缺陷。

維生素D缺乏與IBD患者諸多并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。IBD患者存在向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)，而血清中低25-OH-D是IBD向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因素，Ananthakrishnan等[9]對(duì)2 809例IBD患者將近11年的隨訪中發(fā)現(xiàn)196例得了惡性腫瘤，其中41例為結(jié)直腸癌。而這其中維生素D缺乏者較維生素D水平正常者有更高的患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在該研究中，研究者認(rèn)為血漿25-OH-D每提高1 ng/ml，可降低IBD患者8%患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。IBD患者是艱難梭狀芽孢桿菌感染(CDI)的危險(xiǎn)人群。而血漿低水平25-OH-D是IBD患者發(fā)展成CDI的危險(xiǎn)因素。血漿中25-OH-D每上升1 ng/ml，IBD患者患CDI的風(fēng)險(xiǎn)就減少4%[10]。大腸纖維化也是IBD患者常見的并發(fā)癥，目前有研究發(fā)現(xiàn)患者維生素D缺乏可能會(huì)促進(jìn)腸纖維化[11]。

此外IBD患者低血清維生素D水平還與該類患者生存質(zhì)量下降，外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，以及住院治療時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)。臨床試驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)充維生素D可以降低IBD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，減少患者外科治療的需要，提高患者生存質(zhì)量。此外，IBD患者合并有骨質(zhì)疏松非常常見，而遷延的病程、頻繁使用類固醇激素、血清低維生素D水平可能都是導(dǎo)致IBD患者骨質(zhì)疏松的原因，因此補(bǔ)充維生素D還可以改善患者骨質(zhì)疏松，降低這類患者骨折風(fēng)險(xiǎn)[4，12]。

二、 維生素D與維生素D受體(VDR)結(jié)合能維護(hù)上皮屏障

腸上皮屏障是腸粘膜的重要防線之一，若受損可引起腸上皮通透性增加，促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展。目前研究支持，維生素與VDR結(jié)合可改變上皮通透性，從而增強(qiáng)腸壁的屏障功能[13-18]。

Kong等[13]用葡聚糖硫酸鈉(DSS)對(duì)VDR敲除和野生型小鼠進(jìn)行結(jié)腸炎造模。使用2.5%DSS后 VDR敲除的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉、便血、直腸脫垂等臨床癥狀，且70%的VDR敲除小鼠出現(xiàn)死亡。而野生型小鼠很好地耐受了相同濃度的DSS，未出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，也沒有出現(xiàn)死亡?？缟掀る娮?TER)是評(píng)價(jià)腸道上皮屏障功能完整性的1個(gè)指標(biāo)，當(dāng)上皮屏障功能受到損傷時(shí)，TER會(huì)降低。野生型小鼠腸道的TER在投喂DSS的第0日至第3日未出現(xiàn)明顯變化，而VDR敲除的小鼠在第0日至第3日逐漸下降，且明顯低于野生型小鼠。

緊密連接蛋白ZO-1和黏附蛋白表達(dá)的增強(qiáng)可以促進(jìn)上皮損傷后重建。Kong等[13]在培養(yǎng)CaCo-2細(xì)胞株時(shí)加入1,25(OH)2D3，緊密連接蛋白ZO-1和黏附蛋白表達(dá)均增強(qiáng)。Zhao等[14]也進(jìn)行過(guò)類似實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)緊密連接蛋白其蛋白水平及mRNA水平均發(fā)生變化，如ZO-1，claudin-1，occludin，同時(shí)他們還在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中分別加入DSS，結(jié)果顯示加入了1,25(OH)2D3的實(shí)驗(yàn)組TER明顯高于對(duì)照組，即提示1,25(OH)2D3具有維護(hù)黏膜屏障功能的作用。

蛋白酪氨酸磷酸酶N2(PTPN2)減少與IBD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲除PTPN2基因可以增強(qiáng)腸道上皮的通透性，在基于染色質(zhì)免疫沉淀-測(cè)序構(gòu)建的基因圖譜發(fā)現(xiàn)在CD患者中VDR可與PTPN2綁定，維生素D與VDR相結(jié)合可以誘導(dǎo)PTPN2的表達(dá)，而PTPN2可通過(guò)抑制INF-γ進(jìn)而抑制信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子STAT1、STAT3的表達(dá)。STAT1、STAT3可促進(jìn)claudin-2的表達(dá)及磷酸化，claudin-2是一種成孔膜蛋白，它是構(gòu)成緊密連接的重要組成部分，研究發(fā)現(xiàn)腸黏膜細(xì)胞claudin-2改變會(huì)影響腸壁的屏障功能[15]。因此維生素D可通過(guò)上述途徑抑制claudin-2，從而增強(qiáng)腸壁的屏障功能[16-17]。

Chen等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，在IBD患者的腸黏膜炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α可上調(diào)miRNA-346，而miRNA-346可通過(guò)作用于VDR 3’端的非編碼區(qū)的特定的序列下調(diào)VDR。而黏膜低VDR反過(guò)來(lái)削弱IBD患者的黏膜屏障，加重IBD患者的腸道炎癥，促進(jìn)疾病進(jìn)展。

三、維生素D與VDR結(jié)合可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

VDR是一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，它與維甲酸X受體(RXR)形成VDR-RXR二聚體后調(diào)節(jié)下游靶基因。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、活化的T細(xì)胞及B細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面均表達(dá)VDR，在IBD患者中，維生素D與VDR結(jié)合可能參與介導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫反應(yīng)[19]。

1.維生素D在IBD患者固有免疫應(yīng)答中的作用

上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞統(tǒng)稱為抗原提呈細(xì)胞，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2(NOD2)是富亮氨酸重復(fù)序列受體(NLRs)家族中的一部分，它可以識(shí)別胞壁二酰肽——一種病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，是細(xì)菌肽聚糖被溶解酶溶解的產(chǎn)物，從而監(jiān)測(cè)腸道內(nèi)病原微生物。目前研究認(rèn)為NOD2是與IBD發(fā)病相關(guān)的1個(gè)基因位點(diǎn)，1,25(OH)2D3可促進(jìn)NOD2的表達(dá)[20]。而NOD2通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)NLR途徑，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫耐受能力，減少自身免疫性炎癥。此外，NOD2還參與調(diào)控細(xì)胞自噬, 自噬相關(guān)16樣蛋白1(ATG16L1)是自噬過(guò)程中1個(gè)重要蛋白，研究發(fā)現(xiàn)ATG16L1的缺乏會(huì)引起機(jī)體過(guò)度免疫應(yīng)答，而ATG16L1生成受到NOD2的調(diào)控[21]。因此，1,25(OH)2D3可能通過(guò)調(diào)節(jié)NOD2及自噬反應(yīng)來(lái)調(diào)控免疫應(yīng)答。此外維生素D與VDR結(jié)合后還可以通過(guò)影響NF-kB途徑誘導(dǎo)β-defensin 4基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)機(jī)體固有免疫抵抗腸道病原菌[22]。

抑菌肽主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它在對(duì)抗腸道細(xì)胞微生物中扮演著重要角色。而維生素D可以促進(jìn)抑菌肽產(chǎn)生從而直接參與自噬過(guò)程，從而增強(qiáng)固有免疫[23]。

TNF-α也與IBD相關(guān)，它與炎癥反應(yīng)及細(xì)胞毒性相關(guān)。在UC患者中TNF-α主要來(lái)自樹突狀細(xì)胞，CD患者中TNF-α主要來(lái)自固有層中的Th1，在IBD患者的結(jié)腸細(xì)胞中TNF-α明顯上升。提取IBD患者外周血單個(gè)有核細(xì)胞后，再用VDR激動(dòng)劑KH1060處理，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TNF-α明顯降低，這可能提示VDR激動(dòng)劑可以減輕IBD患者全身炎癥反應(yīng)[24]。

在外周血中未成熟的樹突狀細(xì)胞具有良好的吞噬病原體的功能，在樹突狀細(xì)胞上維生素D與VDR結(jié)合后可以阻止樹突狀細(xì)胞成熟，從而加強(qiáng)固有免疫作用[22]。

2. 維生素D在IBD患者適應(yīng)性免疫應(yīng)答中的作用

維生素D對(duì)活化的CD4+T細(xì)胞的影響主要從Th1-Th2的平衡中助長(zhǎng)Th2的生成而產(chǎn)生的。Th1會(huì)分泌促炎癥因子，如INF-γ、IL-2和淋巴毒素等；Th2分泌的則是抗炎因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成Th1或Th2主要是通過(guò)細(xì)胞因子來(lái)調(diào)控的，IL-12可以促進(jìn)Th1的形成，而IL-4則能促使Th2的生成。維生素D與CD4+T細(xì)胞上的VDR結(jié)合后主要在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)CD4+T使其轉(zhuǎn)變?yōu)門h2，而維生素D抑制Th1則是通過(guò)調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞，使其減少分泌IL-12來(lái)實(shí)現(xiàn)的。維生素D向Th2生成的偏倚作用，可減少IBD患者的炎癥-免疫反應(yīng)，從而減輕患者因過(guò)度免疫炎癥反應(yīng)帶來(lái)的腸道黏膜的損傷。此外，維生素D還可以抑制Th17而抑制促炎細(xì)胞因子IL-17，從而減少炎癥反應(yīng)帶來(lái)的損傷[25]。

IL-10可下調(diào)炎癥反應(yīng)。在VDR敲除的小鼠中，DSS誘導(dǎo)結(jié)直腸炎后，小鼠IL-10明顯降低，而維生素D則可促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生[26-27]。因此維生素D可促進(jìn)IL-10分泌，從而降低IBD患者的炎癥反應(yīng)。

四、總結(jié)及展望

維生素D不僅從適應(yīng)性免疫和固有免疫2個(gè)方面影響IBD的發(fā)生發(fā)展，也可以從改變上皮屏障的途徑來(lái)影響IBD的發(fā)生發(fā)展。目前，我們對(duì)維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)依舊沿用早期針對(duì)佝僂病設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)。但是針對(duì)免疫性疾病、腫瘤等可能需要設(shè)置新的維生素D缺乏標(biāo)準(zhǔn)，以便更好的用于對(duì)疾病的檢測(cè)監(jiān)控。攝入維生素D存在較大的問(wèn)題是會(huì)引起高鈣血癥，因此開發(fā)新型僅與VDR結(jié)合后產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，而不會(huì)引起高鈣血癥的藥物具有較好的應(yīng)用前景。目前維生素D預(yù)防IBD尚處于探索階段。在臨床上，針對(duì)維生素D缺乏的IBD患者補(bǔ)充多少單位的維生素D最合適尚無(wú)定論，維生素D未缺乏的IBD患者是否需要補(bǔ)充維生素D也無(wú)明確證據(jù)；在分子水平，維生素D拮抗IBD的機(jī)制也尚未完全明了。因此，對(duì)上述機(jī)制的深入研究將為新的治療方法的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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(本文編輯：楊江瑜)

綜 述