孫銀星，緒廣林，侯丙波，敖桂珍(.蘇州大學藥學院，江蘇蘇州　53; .南京師范大學生命科學院新藥研究中心，江蘇南京　0046)

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噁唑酮類化合物的合成及其抗炎活性*

孫銀星1，緒廣林2，侯丙波1，敖桂珍1
(1.蘇州大學藥學院，江蘇蘇州215123; 2.南京師范大學生命科學院新藥研究中心，江蘇南京210046)

摘要:以馬尿酸為原料，與取代苯甲醛經Erlenmeyer環(huán)合反應合成了8個噁唑酮類化合物(3a～3h)，其結構經1H NMR，FT-IR和HR-MS確證。二甲苯致小鼠耳腫脹實驗結果表明:3f［4-3，5-二甲氧基甲撐基)-2-苯基-4H-5-噁唑酮］抗炎活性最好，其抑制率為50.3%，優(yōu)于阿司匹林(41.5%)。

關鍵詞:馬尿酸;噁唑酮;合成;抗炎活性

非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類具有良好解熱鎮(zhèn)痛和抗炎抗風濕功效的藥物［1］。但長期使用會導致嚴重胃腸道(GI)損傷等副作用［2］。如何降低NSAIDs的GI不良反應是其研究重點。目前，降低NSAIDs的GI副作用的有效途徑主要是使用COX-2，COX-2/5-LOX等抑制劑［3－5］。如敖桂珍等［6］合成了一系列對甲磺?；揭蚁╇s環(huán)酮類化合物，發(fā)現噁唑酮類化合物ZA7的抗炎活性最強。其抗炎作用與雙氯芬酸(DC)和羅非昔布(RC)相當，且GI副作用顯著小于DC(P＜0.05)，與RC相當。因此，噁唑酮類化合物在開發(fā)NSAIDs新藥領域有較大潛力。

基于此，本文以馬尿酸(1)為原料，與取代苯甲醛(2a～2h)經Erlenmeyer環(huán)合反應合成了8個噁唑酮類化合物(3a～3h，Scheme 1)，其結構經1H NMR，FT-IR和HR-MS確證。并以二甲苯致小鼠耳腫脹實驗研究了3a～3h的抗炎活性。結果表明:3f［4-3，5-二甲氧基甲撐基)-2-苯基-4H-5-噁唑酮］抗炎活性最好，其抑制率為50.3%，優(yōu)于阿司匹林(41.5%)

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Scheme 1

XT-5型熔點儀器(溫度未校正); Varian UNTIY INOVA 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標); Nicolet AVATAR 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片); Micromass TOF-MS型高分辨質譜儀。

所用試劑均為化學純或分析純;其中乙酸酐用前經重蒸純化。

1.2 3a～3h的合成(以3a為例)

在反應瓶中加入乙酸酐10 mL，1 1.91 g(10.66 mmol)，2-氟苯甲醛(2a)1.322 g(10.66 mmol)和AcONa 0.874 g，攪拌下回流反應12 h。冷卻至室溫，加入95%乙醇10 mL，過濾，濾餅干燥后用DMF/H2O(5/1)重結晶得淡黃色固體3a 1.70 g。

以2b～2h替代2a，用類似的方法合成淡黃色固體3b～3h。

3a:產率61.0%，m.p.167.0℃～168.0℃;

1H NMR δ:8.83(t，J=7.25 Hz，1H，ArH)，8.15(d，J=7.83 Hz，2H，ArH)，7.75(t，J=7.38 Hz，1H，ArH)，7.65(t，J=7.71 Hz，2H，ArH)，7.60(dt，J=1.36 Hz，7.51 Hz，1H，ArH)，7.44(d，J=7.61 Hz，1H，ArH)，7.38(m，1H，ArH)，7.28(s，1H，a-H); FT-IR ν:1 794(C=O)，1 772(C=N)，1 659，1 609，1 556，1 483(C=C)cm－1; HR-MS m/z:Calcd for C16H10NO2F{［M + H］+}267.069 6，found 267.069 7。

3b:產率72.6%，m.p.145.2℃～146.1℃;

1H NMR δ:8.36(s，1H，ArH)，8.28(t，J=3.87 Hz，1H，ArH)，8.13(d，J=7.63 Hz，2H，ArH)，7.76(t，J=7.27 Hz，1H，ArH)，7.66(t，J=7.59 Hz，2H，ArH)，7.57(d，J=4.66 Hz，2H，ArH)，7.36(s，1H，a-H); FT-IR ν:1 791(C=O)，1 737(C=N)，1 659，1 599，1 560，1 489，1 450(C=C)cm－1; HR-MS m/z:Calcd for C16H10NO2Cl{［M + H］+} 283.040 0，found 283.040 2。

3c:產率80.9%，m.p.153.6℃～154.5℃;

1H NMR δ:8.51(s，1H，ArH)，8.34(d，J=7.79 Hz，1H，ArH)，8.13(d，J=7.68 Hz，2H，ArH)，7.75(t，J=7.39 Hz，1H，ArH)，7.71(d，J=8.19 Hz，1H，ArH)，7.67(t，J=7.64 Hz，2H，ArH)，7.51(t，J=7.90 Hz，1H，ArH)，7.36(s，1H，a-H); FT-IR ν:1 796(C=O)，1 770(C=N)，1 654，1 594，1 559，1 489(C=C)cm－1; HR-MS m/z:Calcd for C16H10NO2Br{［M + H］+} 326.989 5，found 326.989 4。

3d:產率71.5%，m.p.155.1℃～156.1 ℃;1H NMR δ:8.87(d，J=7.94 Hz，1H，ArH)，8.18(d，J=7.56 Hz，2H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)，7.65(m，2H，ArH)，7.54(m，2H，ArH)，7.39(m，1H，ArH)，7.24(s，1H，a-H)，3.92(s，3H，CH3); FT-IR ν:2 976，2 843，1 790(C=O)，1 771(C=N)，1 653，1 602，1 571，1 508(C=C)cm－1; HR-MS m/z:Calcd for C17H13NO3{［M +H］+}279.089 5，found 279.089 2。

3e:產率70.5%，m.p.167.3℃～168.3℃;

1H NMR δ:8.29(m，2H，ArH)，8.11(d，J=7.77 Hz，2H，ArH)，7.71(t，J=7.33 Hz，1H，ArH)，7.63(t，J=7.66 Hz，2H，ArH)，7.52(m，3H，ArH)，7.33(s，1H，a-H); FT-IR ν:1 793(C=O)，1 769(C=N)，1 653，1 597，1 554，1 489(C=C)cm－1; HR-MS m/z:Calcd for C16H11NO2{［M +H］+}249.079 0，found 249.079 0。

3f:產率79.3%，m.p.150.4℃～151.4℃;

1H NMR δ:8.18(d，J=8.20 Hz，2H，ArH)，7.63(d，J=6.40 Hz，1H，ArH)，7.54(t，J=6.72 Hz，2H，ArH)，7.43(s，2H，ArH)，7.19(s，1H，ArH)，6.60(s，1H，a-H)，3.92(s，6H，OCH3); FT-IR ν:2 937，2 840，1 798(C=O)，1 659，1 591，1 450，1 429(C=C)cm－1; HR-MS m/z:Calcd for C18H15NO4{［M + H］+} 309.100 3，found 309.100 5。

3g:產率74.4%，m.p.200.0℃～201.0℃;

1H NMR δ:8.18(s，1H，ArH)，8.13(d，J=7.49 Hz，2H，ArH)，7.91(d，J=8.40 Hz，1H，ArH)，7.74(t，J=7.38 Hz，1H，ArH)，7.65(t，J=7.59 Hz，2H，ArH)，7.38(s，1H，a-H)，7.27(d，J=8.23 Hz，1H，ArH)，3.98(s，3H，CH3); FT-IR ν:3 447(OH)，2 962，2 846，1 796(C=O)，1 757(C=N)，1 653，1 602，1 558，1 508，1 491(C=C)cm－1; HR-MS m/z:Calcd for C17H13NO4{［M + H］+}295.084 5，found 295.084 6。

3h:產率76.3%，m.p.214.0℃～215.0℃;

1H NMR δ:8.17(s，2H，ArH)，8.13(d，J=7.68 Hz，2H，ArH)，7.56(t，J=7.22 Hz，1H，ArH)，7.52(t，J=7.54 Hz，2H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，5.76(s，1H，a-H)，1.52(s，18H，CH3in Bu); FT-IR ν:3 552(OH)，2 953，2 873(CH3)，1 786(C=O)，1 762(C=N)，1 651，1 599，1 557，1 491(C=C)cm－1; HR-MS m/z:Calcd for C24H27NO3{［M +H］+}377.199 1，found 371.199 3。

1.3抗炎活性測定

以二甲苯致小鼠耳腫脹實驗測定3a～3h的抗炎活性，實驗步驟按文獻［7－8］方法進行。

2　結果與討論

2.1抗炎活性

表1　3a～3h的抗炎活性Table 1　The anti-inflammatory activities of 3a～3h

表1為3a～3h的抗炎活性。由表1可見，3a～3c和3f～3h均有抗炎活性。由表1還可見，3f的活性最強，其抑制率為50.6%，高于阿司匹林(41.5%)。3d不僅沒有抗炎活性，反而會促進炎癥反應。這可能是因為3d的苯環(huán)上為給電子基，使其抗炎活性受到抑制; 3a～3c和3f的苯環(huán)上均為吸電子基，抗炎活性增強; 3g和3h結構中有酚羥基，具有一定清除自由基的作用，故也能提高抗炎活性;3e的苯環(huán)上既無吸電子基和給電子基，也沒有酚羥基，因此抗炎活性較弱。

2.2合成

在Erlenmeyer環(huán)合反應中［9］，必須嚴格控制反應條件和試劑無水，否則會生成副產物，降低產率。

參考文獻

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［3］Goldstein J L，Cryer B.Gastrointestinal injury associated with NSAID use:A case study and review of risk factors and preventative strategies［J］.Drug Healthcare and Patient Safety，2015，7:31－41.

［4］Suthar S K，Sharma M.Recent developments in chimeric NSAIDs as safer anti-inflammatory agents［J］.Medicinal Research Reviews，2015，35:341－407.

［5］Kangwan N，Park J M，Hahm K B.Development of GI-safe NSAID:Progression from the bark of willow tree to modern pharmacology［J］.Current Opinion in Pharmacology，2014，19:17－23.

［6］敖桂珍，張奕華，季暉，等.對甲磺?；揭蚁┉h(huán)酮類衍生物的合成及抗炎活性［J］.中國藥科大學學報，2004，39:803－807.

［7］Xu G L，Liu F，Ao G Z，et al.Anti-inflammatory effects and gastrointestinal safety of NNU-hdpa:A novel dual COX/5-LOX inhibitor［J］.Eur J Pharmacol，2009，611:100－106.

［8］陳詩語，杭琪，敖桂珍，等.新型布洛芬衍生物的合成及其抗炎活性［J］.合成化學，2014，22(6):781－784.

［9］Parveen M，Ali A，Ahmed S，et al.Synthesis，bioassay，crystal structure and ab initio studies of Erlenmeyer azlactones［J］.Spectrochimica Acta Part a-Molecular and Biomolecular Spectroscopy，2013，104:538－545.

·綜合評述·

Synthesis and Anti-inflammatory Activities of Oxazolone Compounds

SUN Yin-xing1，XU Guang-lin2，HOU Bing-bo1，AO Gui-zhen1
(1.Faculty of Pharmaceutical Sciences，Soochow University，Suzhou 215123，China;
2.New Drug Research Center of Faculty of Life Science，Nanjing Normal University，Nanjing 210046，China)

Abstract:Eight oxazolone compounds(3a～3h)were synthesized by Erlenmeyer cyclization of hippuric acid with substituted benzaldehyde.The structures were confirmed by1H NMR，FT-IR and HR-MS.The results of anti-inflammation by xylene-induced mice ear edema suggested that 3f［4-(3，5-dimethoxy-benzylidene)-2-phenyl-4H-5-oxazolone］exhibited better anti-inflammatory activity(50.3%)than aspirin(41.5%).

Keywords:hippuric acid; oxazolone; synthesis; anti-inflammatory activity

通訊作者:敖桂珍，副教授，E-mail:aoguizhen2007@ sohu.com

作者簡介:孫銀星(1990－)，男，漢族，江蘇淮安人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。

基金項目:蘇州市科技計劃項目(SYS201317)

收稿日期:2015-03-19;

修訂日期:2015-11-05

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1175 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O626.24