夏敬高

[摘要]目的觀察抗血小板藥物氯吡格雷在缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊叨夘A(yù)防中的長期療效及安全性。方法采用艾森腦卒中風(fēng)險評分（ESRS）量表篩選的急性非心源性缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊?00例，隨機(jī)分為氯吡格雷組和阿司匹林組，每組50例。兩組均給予腦卒中基礎(chǔ)治療，氯吡格雷組每日予硫酸氫氯吡格雷片75mg和阿司匹林腸溶片lOOmg口服，1周后僅予硫酸氫氯吡格雷片75mg口服。阿司匹林組每日予阿司匹林腸溶片200mg口服，1周后每日子阿司匹林腸溶片lOOmg口服。隨訪90天和1年，觀察兩組缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 隨訪90天，腦卒中復(fù)發(fā)率阿司匹林組為6.12%，氯吡格雷組為2.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；藥物不良反應(yīng)發(fā)生率阿司匹林組為16.00%（其中1例為消化道出血），氯吡格雷組為2.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。隨訪1年，腦卒中復(fù)發(fā)率阿司匹林組為12.77%，氯吡格雷組為4.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；總不良反應(yīng)發(fā)生率阿司匹林組為38.00%，氯吡格雷組為8.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊叨夘A(yù)防中氯吡格雷可降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，安全性好。

[關(guān)鍵詞]艾森腦卒中風(fēng)險評分量表；腦卒中；高危；二級預(yù)防；強化抗血小板治療

中圖分類號：R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1009-816X（2015）03-0217-03

目前，中國每年新發(fā)腦卒中患者約200萬，每年因腦卒中病死的約150萬。在存活的腦卒中患者中，缺血性腦卒中約占70%，有相當(dāng)比例的患者伴有多種危險因素，為復(fù)發(fā)性腦卒中的高危個體，年復(fù)發(fā)率還5%～20%。因此，對腦卒中患者進(jìn)行科學(xué)的危險分層，加強缺血性卒中二級預(yù)防顯得越來越重要。CAPRIE研究表明在既往有缺血性腦卒中患者中應(yīng)用氯吡格雷的獲益大干阿司匹林。艾森卒中風(fēng)險評分（ESSEN Stroke Risk Score，ESRS）量表是根據(jù)氯吡格雷與阿司匹林治療缺血性腦卒中風(fēng)險患者試驗（CAPRIE試驗）開發(fā)而來的，在國外已驗證其具有有效、可行的預(yù)測腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的價值。本研究采用ESRS量表篩選缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高危患者。經(jīng)90天和1年的隨訪，比較氯吡格雷和阿司匹林在非心源性缺血性腦卒中二級預(yù)防的療效及安全性，旨在指導(dǎo)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高危患者合理使用抗血小板藥物，降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院神經(jīng)內(nèi)科2012年2月至2014年2月收治的急性腦梗死患者100例，其中男56例、女44例，年齡37～95歲，平均（68.40±5.30）歲。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?。診斷均符合中華神經(jīng)科學(xué)會2010腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起??；②有局灶性或全面性神經(jīng)功能缺損；③癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時以上；④頭顱CT或MRI有責(zé)任梗死灶。采用在歐美腦卒中人群中進(jìn)行過效度研究的ESRS量表篩選腦卒中復(fù)發(fā)高危風(fēng)險者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①氯吡格雷和阿司匹林過敏、哮喘者；②出血性腦卒中，腦梗死后出血轉(zhuǎn)化或合并癥狀性腦出血；③血液系統(tǒng)疾病和活動性出血者；④近期有明確活動性消化性潰瘍者；⑤合并腫瘤；⑥大面積腦梗死（梗死面積>3cm×3cm）伴意識障礙者；⑦嚴(yán)重肝功能、腎功能不全。

1.2 方法：所有入選病例均由1名經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生采用盲法行ESRS量表評分。納入患者根據(jù)治療方式不同分為氯吡格雷組和阿司匹林組，每組50例。兩組均給予相同的基礎(chǔ)治療（活血化瘀、神經(jīng)保護(hù)）及強化他汀類藥物治療，合并高血壓、糖尿病者分別給予降血壓、降血糖治療。氯吡格雷組每日予硫酸氫氯吡格雷片（Sanofi Pharma Britol-Myers SquibbSMC，商品名波立維，每片75mg，準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字J20040006）75mg及阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，商品名拜阿士匹靈，每片lOOmg，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字J20080078）lOOmg口服，1周后每日僅予硫酸氫氯吡格雷片75mg，口服。阿司匹林組每日予阿司匹林腸溶片200mg口服，1周后改為每日lOOmg口服。出院時進(jìn)行規(guī)范的缺血性腦卒中二級預(yù)防指導(dǎo)，嚴(yán)格按照中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南（2010）進(jìn)行規(guī)范化治療，根據(jù)推薦意見降血壓目標(biāo)一般達(dá)到≤140/90mmHg，理想應(yīng)達(dá)到≤130/80nHg，合并糖尿病患者血壓嚴(yán)格控制在130/80mmHg以下。糖尿病血糖控制目標(biāo)為糖化血紅蛋白（HbAlc）<6.50%。強化他汀類藥物治療將低密度脂蛋白 膽固醇（LDL-C）降至2.07mmol/L以下或使LDL-C下降幅度>40%。

出院后90天和1年腦卒中門診隨訪上述藥物使用情況，如未能按期復(fù)診采用電話隨訪。比較兩組患者缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

缺血性腦卒中復(fù)發(fā)評定：首次腦梗死發(fā)病后原有癥狀基本痊愈或好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)新的體征或原有癥狀加重，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查提示有新發(fā)病灶或原有病灶擴(kuò)大定義為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)。

藥物不良反應(yīng)的判定：不良反應(yīng)主要指胃腸道反應(yīng)（包括上腹部燒灼感、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀）和顱內(nèi)外出血（指腦出血、消化道出血、鼻出血等）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS12.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用（ ±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用X²檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較：兩組患者年齡、性別、既往高血壓病史、糖尿病史、心肌梗死病史、其他心臟病史、外周動脈疾病史、吸煙史、既往TIA或缺血性腦卒中病史等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者腦卒中復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率分析：隨訪90天阿司匹林組腦卒中復(fù)發(fā)率為6.12%（阿司匹林組1例因消化道出血改用其他藥物，納入統(tǒng)計復(fù)發(fā)率例數(shù)為49例），氯吡格雷組為2.00%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。阿司匹林組總不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%（其中1例為消化道出血），氯吡格雷組為2.00%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。隨訪1年阿司匹林組腦卒中復(fù)發(fā)率為12.77%（阿司匹林組3例因消化道出血改用其他藥物，納入統(tǒng)計復(fù)發(fā)率例數(shù)為47例），氯吡格雷組為4.O%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.05）。阿司匹林組總不良反應(yīng)發(fā)生率為38.00%（其中3例為消化道出血），氯吡格雷組為8.00%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表1。endprint

3 討論

鑒于多項隨機(jī)對照研究的結(jié)果，對于非心源性缺血性腦卒中患者均推薦使用抗小板藥物降低腦卒中復(fù)發(fā)。其中，阿司匹林是臨床應(yīng)用和研究最為廣泛的抗血小板藥物，能有效地降低腦卒中風(fēng)險。阿司匹林通過抑制血小板環(huán)氧化酶以抑制血栓烷的產(chǎn)生而發(fā)揮抗血小板聚集作用，但是不能抑制二磷酸腺苷（ADP）與不依賴TXA₂和ADP的第3條途徑，故不能抑制大部分血小板聚集，長期應(yīng)用還可能出現(xiàn)阿司匹林抵抗。同時，又常有胃腸道反應(yīng)甚至誘發(fā)胃、十二指腸潰瘍出血等不良反應(yīng)。此外，有報道在服用阿司匹林的患者中，兩年內(nèi)心腦血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險仍高達(dá)8%～18%。因此，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

氯吡格雷是新一代的抗血小板藥物，通過阻斷不同誘導(dǎo)劑特別是ADP誘導(dǎo)的血小板膜糖蛋白IIb受體構(gòu)型變化而降低其結(jié)合纖維蛋白原的能力，抑制血小板聚集，同時還可能抑制凝血酶、膠原等參與的第3條血小板活化途徑。由于結(jié)構(gòu)上的改變，氯吡格雷還能通過阻斷ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其他激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集，因而其抗血小板活性大大提高。有研究表明氯吡格雷除抗血小板聚集外還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊作用，因而較阿司匹林有更好的療效。CAPRIE研究表明在既往有缺血性腦卒中患者中，氯吡格雷治療者發(fā)生終點事件（缺血性腦梗死、心肌梗死或血管源性死亡）的相對危險性比阿司匹林組降低14.9%，絕對危險下降3.4%（P=0.045），提示氯吡格雷對高復(fù)發(fā)風(fēng)險的癥狀性動脈粥樣硬化患者有明顯的優(yōu)勢。有研究表明在ESRS評分中，高?；颊邞?yīng)用阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫或氯吡格雷單藥可能比用阿司匹林效果更好。因此，對腦卒中患者進(jìn)行科學(xué)的危險分層尤為重要，對高?；颊哌M(jìn)行積極的抗血小板治療，其獲益可能更明顯。目前沒有檢測腦卒中復(fù)發(fā)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，ESRS量表已經(jīng)在歐美腦卒中人群中進(jìn)行過效度研究，顯示其可以合理預(yù)測腦卒中和復(fù)合心血管事件的發(fā)生。研究顯示ESRS量表得分3～6分者為高度風(fēng)險，腦卒中每年復(fù)發(fā)風(fēng)險率為7%～9%。本研究采用ESRS量表篩選缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊?00例，兩組患者入院時一般資料的比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。90大隨訪時兩組腦卒中復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明短期內(nèi)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊叨夘A(yù)防應(yīng)用氯吡格雷并不優(yōu)于阿司匹林，但氯吡格雷在胃腸道耐受性和出血安全性方面優(yōu)于阿司匹林。1年隨訪時兩組腦卒中復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。說明缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高危患者長期應(yīng)用氯吡格雷療效優(yōu)于阿司匹林，且長期應(yīng)用不良反應(yīng)較少，尤其胃腸道出血風(fēng)險較阿司匹林顯著降低。本研究結(jié)果提示對缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊唛L期應(yīng)用氯吡格雷，患者獲益可能更顯著。

因本研究入選病例數(shù)尚少，未采用盲法評估，隨訪時間不長，不良反應(yīng)觀察指標(biāo)較少，降低了結(jié)論的可靠性。今后工作中需要大樣本、雙盲、對照試驗進(jìn)行深入研究氯吡格雷在缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊叨夘A(yù)防中的長期療效及安全性。endprint