王國棟　黨亞正　陸婉玲　王倩云　劉軍

(中國人民解放軍第323醫(yī)院綜合內(nèi)科， 陜西 西安710054)

肝癌放療CTV精確界定的臨床病理學(xué)研究*

王國棟黨亞正陸婉玲王倩云劉軍

(中國人民解放軍第323醫(yī)院綜合內(nèi)科， 陜西 西安710054)

【摘要】目的探討肝癌放療臨床靶體積與臨床病理特征間的關(guān)系，以指導(dǎo)肝癌放療臨床靶體積的精確劃定。方法68例肝癌手術(shù)標(biāo)本HE染色后，顯微鏡下觀察亞臨床灶的有無和浸潤范圍，計(jì)算亞臨床灶的陽性率。結(jié)果64.7%(44/68例)的病例出現(xiàn)亞臨床病灶，其陽性率與性別、年齡、有無肝炎、生化指標(biāo)、腫瘤體積大小無關(guān)(均P>0.05)，與AFP水平、肝癌Edmondson分級、病理分化程度有關(guān)(均P<0.05)。ME范圍僅與病理分級有關(guān)，其中Ⅰ級為(0.1±0.2)mm，最大值0.3mm；Ⅱ級為(1.1±0.9)mm，最大值5.1mm；Ⅲ級為(2.1±2.4)mm，最大值8.5mm，3組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論 在不同病理分級的肝癌放療中，CTV邊界范圍以GTV外擴(kuò)8.5mm為宜。

【關(guān)鍵詞】肝細(xì)胞癌； CTV； 臨床病理學(xué)

隨著三維放療、IGRT技術(shù)的出現(xiàn)，放療已成為中晚期肝癌的主要治療手段[1，2]。放療中如何準(zhǔn)確劃定肝癌CTV，即明確顯微鏡下亞臨床灶(microscopic extension，ME)的有無和浸潤范圍是影響治療效果的主要因素。目前還沒有確切的參考數(shù)據(jù)，以往習(xí)慣以GTV外放1.0～1.5cm作為CTV[3]。隨之帶來的臨床問題是，因中晚期肝癌病人肝功能貯備差，CTV范圍大了勢必破壞正常肝細(xì)胞，影響肝功能；反之，癌細(xì)胞就得不到完全殺傷，造成腫瘤復(fù)發(fā)。因此迫切需要提高臨床肝癌放療中CTV的精確度，本文分析臨床肝癌病理學(xué)與臨床病理特征間關(guān)系，以指導(dǎo)放療中CTV的精確劃定。

1資料與方法

1.1一般資料收集西京醫(yī)院、323醫(yī)院2009年9月～2013年2月肝癌手術(shù)切除標(biāo)本68例(份)，術(shù)后病理證實(shí)均為肝細(xì)胞性癌，其中男性39例，女性29例，平均年齡54歲，Ⅰ期43例，Ⅱ期25例，術(shù)前3周內(nèi)行肝功、AFP、PT、血常規(guī)、生化、胸腹部CT或MRI檢查。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn)①根據(jù)AJCC 2002年TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，入組Ⅰ、Ⅱ期肝癌接受手術(shù)切除的患者。②手術(shù)前未接受放射、化學(xué)藥物、介入及局部消融治療。③病灶手術(shù)切除范圍至少大于瘤體積1cm。④影像資料或術(shù)中未發(fā)現(xiàn)病灶周圍有衛(wèi)星灶。

1.3腫瘤病理切片準(zhǔn)備與微侵襲灶測量4%多聚甲醛固定過夜，每例標(biāo)本取4處不同邊緣和1處正中切緣組織行石蠟包埋，常規(guī)二甲苯脫蠟、梯度酒精脫水、蘇木素染核(3min)、1%鹽酸酒精分化(3秒)、1×PBS返藍(lán)(2秒)、0.5%伊紅液染色(1～3min)，經(jīng)梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片，晾干后在奧林巴斯BX50鏡下觀察，OLYMPUS DP70系統(tǒng)拍照，Mie3.0圖像軟件分析測量，切片微侵襲灶如陽性，則測取最長徑。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用方差分析，計(jì)量資料用Fisher確切概率法，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1ME陽性率與臨床病理特征間的關(guān)系入組患者中ME陽性率高低與AFP水平、肝癌Edmondson分級有關(guān)(均P<0.05)，而與性別、年齡、有無肝炎、生化指標(biāo)、腫瘤體積大小無關(guān)(均P>0.05)，見表1。

表168例肝癌術(shù)后標(biāo)本ME陽性率與臨床病理特征間的關(guān)系

Table 1Liver cancer postoperative ME positive rate and the relationship between clinical pathological features of 68 patients

臨床病理特征nME陽性率[n(×10-2)]χ2P性別0.3180.631 男3926(66.7) 女2918(72.5)年齡(歲)2.7430.111 ≤604123(67.6) >602721(48.8)AFP(ng/ml)6.8580.015 正常2310(43.5) 升高4534(75.6)白蛋白(g/L)0.2590.741 ≤35127(58.3) >355637(66.1)膽紅素(μmol/L)0.4420.542 ≤17.15436(66.7) >17.1148(57.1)腫瘤大小(cm)0.2910.619 ≤53725(67.6) >53119(61.3)病理分級9.9950.007 高分化166(31.3) 中分化2416(66.7) 低分化2822(78.6)臨床分期0.3830.603 Ⅰ4329(67.4) Ⅱ2515(60.0)

2.2ME范圍與臨床病理特征間的關(guān)系ME范圍僅與病理分級有關(guān)，其中Ⅰ級為(0.1±0.2)mm，最大值0.3mm；Ⅱ級為(1.1±0.9)mm，最大值5.1mm；Ⅲ級為(2.1±2.4)mm，最大值8.5mm，3者間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.56,P<0.01)，見表2。

Table 2Liver cancer postoperative ME scope and the relationship between clinical pathological features of 68 patients

臨床病理特征 ME陽性數(shù)ME范圍(mm)FP性別2.74>0.05 男261.0±0.8 女181.1±1.0年齡(歲)2.13>0.05 ≤60231.2±0.9 >60211.1±0.9AFP(ng/ml)2.61>0.05 正常101.1±1.1 升高341.1±1.2白蛋白(g/L)2.98>0.05 ≤3571.0±0.9 >35371.1±0.6膽紅素(μmol/L)3.35>0.05 ≤17.1361.2±0.7 >17.181.2±0.9腫瘤大小(cm)2.81>0.05 ≤5251.3±1.1 >5191.1±0.9病理分級7.56<0.01 高分化60.1±0.2 中分化161.1±0.9 低分化222.1±2.4臨床分期3.23>0.05 Ⅰ291.2±1.2 Ⅱ151.1±1.0

3討論

惡性腫瘤亞臨床病灶的殘瘤是局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、影響預(yù)后的首要原因，曾有學(xué)者報(bào)道，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，某些浸潤性前列腺癌總體生存率不升反有下降趨勢，認(rèn)為與放療準(zhǔn)確性的提高使放療靶區(qū)明顯縮小，而亞臨床病灶卻還得不到準(zhǔn)確界定有關(guān)[4]。因此，準(zhǔn)確劃定惡性腫瘤亞臨床病灶即明確顯微鏡下浸潤范圍是惡性腫瘤放射治療亟待解決的問題。

目前國內(nèi)外對肝癌ME的研究仍較少，國內(nèi)學(xué)者謝春芳等[5]通過比較肝癌平掃、動脈期、門脈期的影像學(xué)大體腫瘤靶區(qū)與病理學(xué)GTV的體積，認(rèn)為影像學(xué)GTV可以代替病理GTV，但并未對相應(yīng)的CTV做進(jìn)一步研究。本研究認(rèn)為，ME發(fā)生與否與AFP濃度及組織分化程度有關(guān)，而與腫瘤大小無關(guān)；ME范圍與腫瘤病理分級有關(guān)，其中Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級3者間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。通過整體封藏標(biāo)本制備技術(shù)，將每例肝癌手術(shù)標(biāo)本制備5張病理切片，測算ME范圍后取平均值，得出94.7%的患者M(jìn)E值<3.5mm，并認(rèn)為ME值僅與病理分級有關(guān)。而Wang MH等[6]研究認(rèn)為，ME陽性率除與AFP水平相關(guān)外，還與腫瘤體積大小、門靜脈癌栓有無、腫瘤臨床分

期成正相關(guān)，得出ME范圍在0.5～4.0mm之間，96.1%的病例ME<2mm。同樣，石芳等[8]也研究得出類似數(shù)據(jù)，認(rèn)為93%的病例ME<2.3mm。但國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，ME出現(xiàn)與否與年齡、性別、AFP濃度、病理分級、HbsAg等均無關(guān)，而與腫瘤是否有包膜或包膜是否完整、瘤體大小(是否>3cm)和瘤周微血管密度高低呈正相關(guān)，且ME>1cm者達(dá)42%，超過1.8cm者為8%，最遠(yuǎn)者達(dá)3.5cm。萬瓊等[8]研究顯示，肝細(xì)胞癌浸潤距離為0～6.90mm，平均2.47mm，認(rèn)為腫瘤浸潤距離與患者年齡、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度無關(guān)。不同學(xué)者得出結(jié)論差異懸殊，考慮與以下因素有關(guān)：①目前針對CTV的研究基本都是通過前瞻性臨床分析，并沒有采取臨床實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信度還有待進(jìn)一步提高。②各學(xué)者在臨床分析時研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)不一。③ME測量存在一定主觀因素。④是否考慮病理切片回縮率的影響。

目前ME值都是通過ⅠⅡ期手術(shù)切除標(biāo)本測出，針對局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤周圍有衛(wèi)星灶的臨床ⅢⅣ期患者該ME值是否仍適用？我們前期臨床研究發(fā)現(xiàn)[9]，以GTV外擴(kuò)8.5mm+肝活動度為放療靶體積在晚期肝癌治療中取得一定效果，治療后6個月評價(jià)療效，在<5cm大小的腫塊中局部有效率為90%，局部完全緩解率為33.3%。

4結(jié)論

因肝癌臨床病理特征的復(fù)雜性，在臨床放療中如何精確劃定CTV還有待進(jìn)一步研究，因此需加強(qiáng)多中心協(xié)作，擴(kuò)大樣本量，制定更詳盡完善和科學(xué)統(tǒng)一的研究方案。本研究結(jié)果提示，對肝癌放射治療CTV的確定，以影像學(xué)GTV外擴(kuò)8.5mm為宜。

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Clinicopathological study of definition of clinical target volume for radiotherapy in patients with hepatocelluar carcinomaWANG Guodong, DANG Yazheng, LU Wanling,etal

(CancerCenter, 323HospitalofPLA,Xi’an710054,China)

【Abstract】ObjectiveTo define precisely the clinical target volume for radiotherapy in patients suffering from hepatocelluar carcinoma (HCC). MethodsUsing a microscope assessed, all the slides were stained with hematoxylin and eosin (HE), and then, to identify the evidence of microscopic extension(ME). If ME was confirmed as positive, measured the longest distance. Finally, differences of ME extent were conducted by statistic software spss17.0. Results64.7%(44/68)of all patients were confirmed as positive. ME incidence was positively related to AFP level, Edmondson classification of HCC and pathologic differentiation, while,nosignificant correllation with size of gross tumour, age, gender, hepatitis B virus infection, biochemical indicators. ME extent was only negatively related to Edmondson classification. The mean distance of ME was (0.1±0.2mm,maximum 0.3mm ) in grade 1, (1.1±0.9mm,maximum 5.1mm ) in grade 2, (2.1±2.4mm,maximum 8.5mm ) in grade 3 respectively (P<0.05).ConclusionIt is reasonalble to recommend CTV margins extending to≤8.5mm beyond the GTV for all tumor grades in patients with HCC.

【Key words】Hepatocelluar carcinoma; Clinical target volume； Clinicopathology

(收稿日期：2015-02-02； 編輯： 母存培)

通訊作者:黨亞正,《西部醫(yī)學(xué)》編委，E-mail:dangyz@live.cn

基金項(xiàng)目：陜西省自然科學(xué)基金(CWS105B07)

【中圖分類號】R 735.7

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.017