GDF-15與心肌梗死后心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性

楊璇李玉1李長(zhǎng)江2馮磊3

(青島市立醫(yī)院心內(nèi)科，山東青島266000)

摘要〔〕目的探討心肌梗死后心力衰竭患者血清生長(zhǎng)分化因子(GDF)-15水平變化及與心功能和心肌纖維化指標(biāo)的相關(guān)性。方法入選急性心肌梗死后心力衰竭患者100例，男70例，女30例，平均年齡(61.2±12.8)歲，健康對(duì)照組50例，男38例，女12例，平均年齡(63.6±13.2)歲。超聲心動(dòng)圖測(cè)量受試者左心室收縮期內(nèi)徑(LVESD)、舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和射血分?jǐn)?shù)(EF)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)腦鈉肽(BNP)。雙抗體酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定GDF-15以及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β、Ⅰ型前膠原氨基端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)的水平。結(jié)果與對(duì)照組相比，心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平明顯升高(P<0.05)。隨著心功能分級(jí)增加，GDF-15水平明顯增加(P<0.05)。相關(guān)分析結(jié)果顯示心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平和BNP水平呈正相關(guān)，r=0.568，P<0.05；GDF-15水平與EF呈負(fù)相關(guān)，r=-0.574，P<0.05；GDF-15水平與LVESD和LVEDD呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=0.688，r=0.752，P<0.05。GDF-15水平與心力衰竭患者血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ水平呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.65、0.71和0.82(P<0.05)。結(jié)論GDF-15參與心肌梗死后心力衰竭患者的心室重塑。

關(guān)鍵詞〔〕生長(zhǎng)分化因子-15；心力衰竭；心室重塑；纖維化

中圖分類號(hào)〔〕R541〔

1淄博市市級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院心內(nèi)科2青島中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科

3青島市立醫(yī)院影像科

第一作者：楊璇(1963-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事冠心病、高血壓、心律失常方面的研究。

心肌梗死后常伴隨心室重塑，可以引起心室進(jìn)行性擴(kuò)張、收縮功能漸進(jìn)性下降、潛在的室性心律失常，因泵血功能低下最終發(fā)展為慢性心力衰竭和心臟性猝死。血清生長(zhǎng)分化因子(GDF)-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β超家族成員之一〔1〕。新近的研究證實(shí)GDF-15參與了多種心血管疾病。文獻(xiàn)〔2〕報(bào)道在急性心肌缺血和缺血再灌注損傷的情況下，心肌組織和外周血GDF-15表達(dá)水平明顯升高，可以評(píng)價(jià)ST段抬高性心肌梗死的預(yù)后。慢性心力衰竭患者外周血GDF-15水平也升高，并與心力衰竭的預(yù)后相關(guān)〔3〕。但是GDF-15是否能反映心肌梗死后心室重塑的程度，是否與心室重塑的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)具有相關(guān)性目前并不清楚。本研究擬探討心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平的變化，及與心功能和心肌纖維化相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象2011年6月至2013年2月在我院收治的急性心肌梗死(AMI)后的慢性心力衰竭患者100例。入選患者均符合紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，病因?yàn)锳MI。男70例，女30例，平均年齡(61.2±12.8)歲。所有研究對(duì)象均排除感染、腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全者等。對(duì)照組為健康體檢的志愿者，共50例，男38例，女12例，平均年齡(63.6±13.2)歲。兩組間年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.2，P=0.87)(P>0.05)。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2超聲心動(dòng)圖檢測(cè)采用西門子彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室收縮期內(nèi)徑(LVESD)、舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和射血分?jǐn)?shù)(EF)。所有參數(shù)均取呼氣相連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期測(cè)量值的平均值，由同一個(gè)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè)。

1.3腦利鈉肽(BNP)檢測(cè)晨起抽取受試者空腹靜脈血3 ml，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，2 000 r/min離心15 min，取血漿保存于-20℃待測(cè)。采用拜耳公司centaur試劑盒，用化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)BNP水平。

1.4GDF-15、TGFβ、Ⅰ型前膠原氨基端肽PⅠNP和Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)的檢測(cè)晨起取空腹靜脈血6 ml，室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，取血清-70℃保存待測(cè)。采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清GDF-15、TGFβ、PⅠNP和PⅢNP的含量。采用美國(guó)R&D公司的商業(yè)試劑盒，操作過程嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

2結(jié)果

2.1心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平的變化與對(duì)照組比較，心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平均明顯升高(P<0.05)。見表1。

組別GDF-15(ng/L)PⅠNP(ng/ml)PⅢNP(ng/ml)TGFβ(ng/ml)對(duì)照組623.56±70.21150.58±32.5717.56±8.7221.5±6.89心梗組1400.34±68.211)1890.56±43.211)31.23±6.821)32.45±5.341)心力衰竭組2003.53±163.21)233.15±26.941)48.64±9.281)58.93±12.811)

與對(duì)照組比較：1)P<0.01

2.2心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與NYHA分級(jí)的關(guān)系NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者GDF-15水平分別為(1 521.32±98.23)、(2 311.92±108.52)、(3 023.54±129.36)L。隨著心功能分級(jí)增加，GDF-15水平明顯增加(P<0.01)。

2.3心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平和血漿BNP水平呈正相關(guān)(r=0.568，P<0.05)；與EF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.574，P<0.05)；與LVESD和LVEDD呈正相關(guān)(分別為r=0.688，r=0.752，P<0.05)。

2.4心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15與纖維化指標(biāo)的相關(guān)性心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ水平呈正相關(guān)(分別為r=0.65、0.71和0.82,均P<0.05)。

3討論

GDF-15是一個(gè)分泌蛋白，屬于TGFβ超家族成員之一，具有典型的TGFβ超家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。正常情況下，GDF-15在心臟微量表達(dá)或不表達(dá)〔4〕，但是在病理狀態(tài)，如心肌缺血、缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化和心臟壓力負(fù)荷增高的情況，心臟和外周血GDF-15表達(dá)明顯升高〔2，3〕。目前大多數(shù)研究認(rèn)為GDF-15具有抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和組織修復(fù)等生物學(xué)功能〔5，6〕。文獻(xiàn)報(bào)道〔7〕GDF-15可能是一種心臟保護(hù)性因子，在主動(dòng)脈弓縮窄誘導(dǎo)壓力負(fù)荷的心肌肥厚小鼠，GDF-15基因敲除小鼠心肌肥厚程度增加，心功能進(jìn)一步惡化，證實(shí)GDF-15具有心肌肥厚抑制作用。臨床研究證實(shí)外周血GDF-15濃度與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且與心血管事件的發(fā)生率和死亡率明顯相關(guān)〔3〕。另有臨床研究證實(shí)外周血GDF-15濃度是急性冠脈綜合征患者1年病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔8〕。動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了心力衰竭時(shí)GDF-15的表達(dá)水平升高，心肌梗死誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠心肌組織和外周血GDF-15水平均明顯升高，并且收縮功能指標(biāo)EF 值隨著外周血及心肌組織中GDF-15 表達(dá)水平增高而降低〔9〕。此外，一項(xiàng)在455例心衰患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示心衰患者循環(huán)GDF-15濃度較正常人明顯升高，并與NYHA 分級(jí)、pro-BNP密切相關(guān)，隨著GDF-15濃度的升高，患者2年內(nèi)的死亡率上升〔3〕。提示了GDF-15是一個(gè)反映心衰患者預(yù)后及死亡率的新標(biāo)志物。本研究也得到類似的結(jié)果，提示GDF-15參與了心肌梗死后心室重塑過程。

心肌纖維化是心室重塑及慢性心衰進(jìn)行性發(fā)展的重要機(jī)制之一，常導(dǎo)致心肌室壁僵硬度增加，出現(xiàn)心功能障礙，早期舒張功能減退，進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)收縮功能減退。過度增生的心臟成纖維細(xì)胞及其分泌的Ⅰ、Ⅲ型膠原增加在心肌纖維化發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。心肌成纖維細(xì)胞在心臟的各種類型細(xì)胞中大約占70%，是唯一合成膠原的場(chǎng)所。TGFβ是典型的促纖維化因子，可以通過成纖維細(xì)胞自分泌和旁分泌，促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞的增殖和激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)其分泌膠原，參與心室重塑〔10〕。雖然GDF-15的表達(dá)通常被認(rèn)為與心肌細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，是一種非特異性的應(yīng)激蛋白，并具有正向調(diào)節(jié)功能，但其是否參與了纖維化過程目前并不是很清楚。研究證實(shí)在病理狀態(tài)下心肌細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)GDF-15〔11〕，這可能是心肌梗死和心力衰竭時(shí)外周血升高的GDF-15的來源之一。新近體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素-1可以誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞GDF-15表達(dá)，而GDF-15可以促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞的增殖〔12〕。這提示了GDF-15可能參與了心肌纖維化的過程。本研究首次發(fā)現(xiàn)了心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ等促纖維化因子水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了GDF-15參與了心肌梗死后心肌纖維化的過程。

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〔2013-09-12修回〕

(編輯袁左鳴)