對(duì)一例依次使用多種藥物出現(xiàn)過敏并加重病例的循證分析

2015-12-22 00:56:41郭未艷,何忠芳,武新安等

藥學(xué)服務(wù)與研究 2015年5期

·論著·

郭未艷1,2，何忠芳1*，武新安1，陳軍3，毛曉冬2，關(guān)麗4，周喆3

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，蘭州 730000；2.西安市第一醫(yī)院藥劑科，西安 710002；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州 730000；4.新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊 830002)

[摘要]目的：探討1例依次使用多種藥物出現(xiàn)過敏并加重病例的過敏藥物及原因。方法：采用循證分析的方法，評(píng)價(jià)病人所使用藥物的合理性，明確致敏的藥物及原因。結(jié)果：該病人明確過敏的藥物依次為曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液、依達(dá)拉奉注射液、阿托伐他汀鈣片，致過敏加重的可疑藥物為小牛血清去蛋白注射液，原因?yàn)榻徊孢^敏。結(jié)論：臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)交叉過敏反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，確保用藥安全。

[關(guān)鍵詞]多種藥物過敏；循證醫(yī)學(xué)；交叉過敏；皮疹

[中圖分類號(hào)]R994.11[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150504

基金項(xiàng)目甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計(jì)劃項(xiàng)目(GSWST 2012-03)

作者簡(jiǎn)介郭未艷(女)，碩士.

[收稿日期]2014-06-25

Evidence-based analysis of a case with aggravating allergies after using multiple drugs in sequence

GUO WeiYan1,2,HE ZhongFang1*,WU XinAn1,CHEN Jun3,MAO XiaoDong2,GUAN Li4,ZHOU Zhe3(1.Department of Pharmacy,First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;2.Department of Pharmacy,First Hospital of Xi’An,Xi’An 710002,China;3.Department of Neurology,First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;4.Department of Pharmacy,Xinjiang Production and Construction Corps Hospital,Urumqi 830002,China)

ABSTRACT[]Objective: To identify the allergic drugs in the treatment of a patient with aggravating allergies after using multiple drugs in sequence. Methods: Evidence-based analysis was used to evaluate rational medication in the treatment of the patient, so as to identify the allergic drugs and reasons. Results: The confirmed allergic drugs were in sequence: troxerutin and cerebroprotein hydrolysate injection, edaravone injection, atorvastatin calcium tablets. The suspicious drug that aggravated allergy was deproteinized calf blood serum injection, and cross allergy was the main cause of allergy. Conclusion: Clinicians should be highly vigilant to cross allergy, be more cautious of combined medication, so as to ensure medication safety.

[KEY WORDS]multiple drug allergy; evidence-based medicine; cross allergy; erythra

[Pharm Care Res，2015，15(5): 334-338]

E-mail: guoweiguoyan@126.com

*通信作者(Corresponding author)：何忠芳，E-mail: lzhezf@163.com

藥物過敏是臨床常見的不良反應(yīng)，但對(duì)多種藥物依次出現(xiàn)過敏的病例在臨床中較少見，也是臨床處理中比較棘手的問題。作者對(duì)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院臨床工作中出現(xiàn)的1例依次使用多種藥物出現(xiàn)過敏并加重的病例進(jìn)行循證分析，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1臨床資料

病人，女， 57歲，因間斷頭暈、頭痛8年，加重伴右下肢麻木半月，于2013-11-25收住本院干部一科。入院查體：體溫(T) 36.7 ℃，BP 164/80 mm Hg，P 68次/min，R 20次/min；入院診斷：高血壓3級(jí)(極高危組)。2013-11-29，因腔隙性腦梗死轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，語(yǔ)言流暢，精神可。雙瞳孔等大等圓，左∶右=3.0∶3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼球各方向運(yùn)動(dòng)自如，雙眼無眼震及復(fù)視。雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，咽反射正常。頸軟無抵抗，凱爾尼格(Kernig)征、布魯金斯基(Brudzinski)征陰性。四肢肌張力正常，肌力5級(jí)，四肢腱反射對(duì)稱引出，雙側(cè)掌頜征陰性，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)正常，跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。雙側(cè)巴賓斯基(Babinski)征陰性，右下肢淺感覺減退，深感覺檢查無異常。既往史：高血壓病史8年，最高血壓170/110 mm Hg，長(zhǎng)期服用馬來酸氨氯地平片(麥利平)5 mg，po，bid，血壓控制在130/90 mm Hg左右，后因病人出現(xiàn)夜尿次數(shù)增多，遂更換為鹽酸貝那普利片(洛汀新)10 mg，po，qd，聯(lián)用富馬酸比索洛爾片(博蘇)2.5 mg，po，qd。過敏史：自訴使用西藥注射劑未出現(xiàn)過敏，未曾輸注中藥注射劑，口服腦心通膠囊、銀杏蜜環(huán)口服液等中藥制劑也未出現(xiàn)過敏，無食物過敏史。TCD檢查示：雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化。診斷：(1)高血壓3級(jí)(極高危組)；(2)腔隙性腦梗死(右側(cè)大腦皮層下)；(3)網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(右眼)；(4)肝囊腫；(5)甲狀腺腺瘤。本次住院治療過程中，病人對(duì)多種藥物出現(xiàn)過敏反應(yīng)，具體治療藥物及過敏情況見表1。

2討論

2.1病人用藥合理性分析病人住院期間使用多種藥物。作者以出現(xiàn)過敏的藥物為主，依次從適應(yīng)證、用法用量、溶媒選擇等方面分析其合理性。

病人3次皮疹的出現(xiàn)分別發(fā)生在靜脈滴注曲克蘆丁腦蛋白水解物后，靜脈滴注依達(dá)拉奉后，口服阿托伐他汀鈣片后。曲克蘆丁腦蛋白水解物為曲克蘆丁與豬腦提取物制成的復(fù)方制劑，用于治療腦血栓、腦栓塞、腦痙攣等急慢性腦血管疾病。依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，用于改善急性腦梗死所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。

對(duì)于

-：未使用治療藥物或未出現(xiàn)過敏反應(yīng)；a:下午轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科；病人入院后鹽酸貝那普利片、富馬酸比索洛爾片一直服用，用法用量同入院前

該病人，使用上述兩種藥物有明確的適應(yīng)證，用法用量、溶媒選擇、靜脈滴注速度均合理。阿托伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊的作用，同時(shí)還能預(yù)防腦卒中的發(fā)生。對(duì)于該病人，口服阿托伐他汀鈣片有明確的適應(yīng)證，用法、用量合理。病人出現(xiàn)第四次皮疹并加重的可疑藥物中，疏血通注射液是從水蛭、地龍等傳統(tǒng)動(dòng)物類中藥材中提取有效活性成分制成的注射液，丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花，兩藥均具有活血化瘀，通脈舒絡(luò)的作用。小牛血清去蛋白注射液臨床常用于改善腦部血液循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病，如缺血性損害、顱腦外傷等所引起的神經(jīng)功能缺損。對(duì)于該病人，單獨(dú)使用上述3種藥物有明確的適應(yīng)證，用法用量、溶媒選擇、靜脈滴注速度均合理。對(duì)于藥物聯(lián)用，有臨床研究顯示，疏血通注射液聯(lián)合小牛血清去蛋白注射液治療腦梗死效果明顯優(yōu)于單藥使用[1]；小牛血清去蛋白注射液聯(lián)合丹紅注射液對(duì)于腦梗死作用優(yōu)于小牛血清去蛋白注射液?jiǎn)斡肹2]；但文獻(xiàn)調(diào)研尚未發(fā)現(xiàn)疏血通注射液與丹紅注射液聯(lián)合使用對(duì)于腦梗死病人作用優(yōu)于單藥使用的相關(guān)研究。因此對(duì)于上述3藥聯(lián)用的療效是否優(yōu)于兩藥聯(lián)用，有待進(jìn)一步研究。

2.2明確過敏及可能致敏的藥物病人此次住院期間，出現(xiàn)多種藥物過敏。由表1可知，病人首次皮疹出現(xiàn)在靜脈滴注曲克蘆丁腦蛋白水解物后，繼而依次出現(xiàn)在靜脈滴注依達(dá)拉奉注射液后、口服阿托伐他汀鈣片后，最后給予疏血通注射液、丹紅注射液、小牛血清去蛋白注射液三組輸液后出現(xiàn)第四次過敏并加重。進(jìn)一步追問過敏史，病人既往無藥物、食物過敏史，近期未食用特殊食物，由此推斷，病人明確對(duì)曲克蘆丁腦蛋白水解物、依達(dá)拉奉、阿托伐他汀鈣片過敏；其次，疏血通注射液、丹紅注射液、小牛血清去蛋白注射液三者聯(lián)用引起的過敏反應(yīng)中，小牛血清去蛋白注射液造成病人過敏的可能性較大，因其與腦蛋白水解物成分均為氨基酸和肽類，易發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。中藥注射劑引起的過敏也不排除，但可能性較小。

龐家蓮等[3]搜集了2000年1月至2010年國(guó)內(nèi)關(guān)于腦蛋白水解物的藥品不良反應(yīng)(ADRs)個(gè)案報(bào)道，共37例，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜(21.52%)、呼吸系統(tǒng)(18.72%)和神經(jīng)系統(tǒng)(16.46%)等的損害。馮變玲等[4]對(duì)6753例心腦血管用藥產(chǎn)生的ADRs進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腦蛋白水解物及曲可蘆丁有較高的ADRs上報(bào)率，其中腦蛋白水解物ADRs占總ADRs數(shù)的28.9%，曲可蘆丁占2.17%，且在所發(fā)生的ADRs中，腦蛋白水解物是引起皮疹和瘙癢的主要藥物。耿鳳英等[5]收集了遼寧省2006年9月至11月105例生物、生化藥品ADRs報(bào)告，其中腦蛋白水解物(或含曲可蘆丁)也占13.33%。

陳衛(wèi)東等[6]總結(jié)了臨床中依達(dá)拉奉的ADRs，主要為皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高。陸惠平等[7]總結(jié)了使用依達(dá)拉奉的626例病人，發(fā)現(xiàn)0.64%的病人出現(xiàn)皮疹。Silva等[8]對(duì)他汀類藥物的ADRs進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，阿托伐他汀鈣主要的ADRs為肝功能異常以及肌酸激酶升高。雖較少見皮膚過敏，但在文獻(xiàn)中已有數(shù)例關(guān)于服用阿托伐他汀鈣引起皮疹的報(bào)道。檢索Sciencedirect、Springer、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)1990至2013年12月文獻(xiàn)，共檢索到關(guān)于他汀類藥物引起皮疹的報(bào)道4例[9, 10]。檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普和萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群1995至2013年12月文獻(xiàn)，有8例關(guān)于口服阿托伐他汀鈣片引起皮膚過敏反應(yīng)的報(bào)道[11-18]。耿鳳英等[5]收集的報(bào)告中，小牛血清去蛋白注射液占15.24%，ADRs以發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身性損害最多，其次為皮膚及其附件損害，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等癥狀。賈魁榮[19]對(duì)1979年1月至2013年4月疏血通注射液所致的ADRs病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)ADRs累及多個(gè)系統(tǒng)，主要涉及皮膚及附件，表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、丘疹、紅斑等，發(fā)生率占疏血通臨床ADRs的96.38%。步懷恩等[20]對(duì)1994至2009年間丹紅注射液ADRs進(jìn)行文獻(xiàn)分析，共發(fā)生ADRs 265例，主要涉及循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、骨骼肌肉、五官等，其中皮膚過敏65例，占ADRs總數(shù)的24.53%。

通過對(duì)上述藥物的文獻(xiàn)分析，病人出現(xiàn)的皮疹得到了文獻(xiàn)的支持，但未見文獻(xiàn)報(bào)道同一病人對(duì)上述多種藥物依次出現(xiàn)過敏的病例。

2.3致敏機(jī)制分析

2.3.1多價(jià)藥物過敏病人初次發(fā)生過敏反應(yīng)后，機(jī)體處于高敏狀態(tài)，可能會(huì)引起對(duì)其他藥物過敏。臨床上將由于使用某種藥物而引起的皮膚過敏癥狀通常稱為藥疹，在藥疹高敏狀態(tài)期，對(duì)一些結(jié)構(gòu)不同的藥物也易誘發(fā)過敏，稱多價(jià)過敏[21]。目前其機(jī)制尚未完全明確，可能為：抗原被抗原遞呈細(xì)胞(APC)吞噬處理后，由APC細(xì)胞膜表面的主要組織相容性復(fù)合物遞呈給特異性受體，在其刺激信號(hào)作用下被激活，增殖，分化，釋放細(xì)胞因子，產(chǎn)生免疫反應(yīng)[22]。這一過程激活后，T淋巴細(xì)胞將增殖成一組特異性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至皮膚，與皮膚分泌的一系列細(xì)胞因子和化學(xué)因子，共同組成一組具有強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的應(yīng)答系統(tǒng)，使機(jī)體處于高敏狀態(tài)[23]。機(jī)體處于高敏狀態(tài)時(shí)，對(duì)既往不會(huì)引起過敏反應(yīng)的因素，在此期間也可以引起過敏反應(yīng)[24]。病人靜脈滴注曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液過敏后，機(jī)體處于高敏狀態(tài)，使用其他藥物后引起多價(jià)過敏的可能性較大。

2.3.2交叉過敏反應(yīng)藥物交叉過敏是指病人已經(jīng)對(duì)某一種藥物發(fā)生了過敏反應(yīng)，以后使用在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與首次發(fā)生過敏的藥物相似的另一種藥物時(shí)發(fā)生的過敏反應(yīng)[25]。如對(duì)青霉素過敏的病人，可能會(huì)對(duì)頭孢菌素、碳青霉烯類抗生素過敏，因三者具有相似的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，而易發(fā)生交叉過敏。腦蛋白水解物與小牛血清去蛋白注射液的主要成分均為氨基酸、多肽類物質(zhì)，機(jī)體對(duì)腦蛋白水解物過敏后，在體內(nèi)形成抗體，輸注小牛血清去蛋白注射液后，其中含有與腦蛋白水解物中結(jié)構(gòu)相似的大分子物質(zhì)作為抗原，產(chǎn)生抗原-抗體反應(yīng)而出現(xiàn)交叉過敏。因此該病人在對(duì)曲克蘆丁腦蛋白水解物過敏后，輸注小牛血清去蛋白注射液，引起交叉過敏反應(yīng)的可能性較大。

2.3.3中藥注射劑過敏中藥注射劑中可能混入一些未除盡的動(dòng)植物蛋白、鞣質(zhì)等雜質(zhì)可直接導(dǎo)致機(jī)體過敏，如疏血通注射液中水蛭和地龍內(nèi)所含的蛋白質(zhì)成分可能具有致敏作用。中藥注射液中含有一些多肽、多糖等大分子，其具有免疫原性和反應(yīng)原性，可直接刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。此外，中藥注射液還可能存在一些小分子化學(xué)物質(zhì)，如綠原酸，這些物質(zhì)屬于半抗原，進(jìn)入機(jī)體后與蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原也有可能導(dǎo)致過敏[26]。在本病例中病人前期輸注血塞通、血栓通、銀杏達(dá)莫3種中藥注射劑，均未見過敏。因此，病人第四次過敏的藥物中，雖不能排除對(duì)兩種中藥注射劑過敏，但可能性較小。

2.3.4其他致敏因素病人的個(gè)體差異、疾病狀態(tài)、藥物的相互作用也可能成為變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的原因。該病人既往無藥物過敏史，此次新發(fā)疾病為腔隙性腦梗死和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，先后使用的多種藥物、代謝產(chǎn)物及藥物相互作用都有可能導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。

總之，為避免和預(yù)防藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生，臨床上應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)對(duì)多種藥物過敏的病人，盡量避免使用已知有過敏反應(yīng)或結(jié)構(gòu)相似的藥物，以防交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生；(2)對(duì)已出現(xiàn)藥物過敏的病人，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，盡量單一用藥，用藥期間密切觀察有無不良反應(yīng)的發(fā)生，若出現(xiàn)過敏反應(yīng)等，應(yīng)立即停藥，以便判斷與該藥物的相關(guān)性；(3)對(duì)于中藥注射劑，應(yīng)依據(jù)《中藥注射劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》用藥：①兩種以上中藥注射劑聯(lián)合使用，應(yīng)遵循主治功效互補(bǔ)及增效減毒原則；②謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題。除以上幾點(diǎn)外，醫(yī)護(hù)人員及病人還應(yīng)提高對(duì)過敏反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，以確保用藥安全。

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