·論著·

2008-2013年北京醫(yī)療機構中低分子量肝素不良反應分析

王華光，王穎，劉麗宏*(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020)

[摘要]目的：探討低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)藥品不良反應(ADRs)的發(fā)生規(guī)律與特點，為臨床安全、合理用藥提供參考。方法：匯總2008年7月至2013年8月的5年間北京醫(yī)療機構上報的76例LMWH的ADRs，對病人年齡和性別分布、用藥原因、藥品使用方法、ADRs累及的器官系統(tǒng)表現(xiàn)及合并用藥等情況進行統(tǒng)計分析。結果：男性ADRs發(fā)生的構成比明顯高于女性(69.74% vs 30.26%)，61～80歲病人是ADRs發(fā)生構成比最高的人群(占30.26%)。皮下注射是最常見的給藥途徑(占84.21%)，肌內(nèi)注射和部分靜脈滴注為不適宜的給藥途徑。ADRs發(fā)生構成比居前三位的臨床表現(xiàn)分別為肝功能損害(占53.95%)，皮膚黏膜及器官出血性損害(占14.47%)和局部反應(占10.53%)。合并使用降脂藥和其他抗凝藥物(如華法林、阿司匹林、氯吡格雷)會促進肝功能損害和出血性損害的發(fā)生。結論：臨床工作者應熟悉LMWH的常見ADRs、危險因素及正確使用方法，促進臨床安全、合理用藥。

[關鍵詞]低分子量肝素；藥物副反應報告系統(tǒng)；醫(yī)院

[中圖分類號]R944.11,R973.2[文獻標志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150513

作者簡介王華光(女)，碩士，副主任藥師.

[收稿日期]2014-09-25

Analysis of adverse drug reactions induced by low molecular weight heparin in Beijing medical institutions from 2008 to 2013

WANG HuaGuang,WANG Ying,LIU LiHong*(Department of Pharmaceuticals,Beijing Chaoyang Hospital Affiliated to CapitalUniversity of Medical Sciences,Beijing 100020,China)

ABSTRACT[]Objective: To explore the regular pattern and features of adverse drug reactions (ADRs) of low molecular weight heparin (LMWH) and to provide reference for safe and rational medication clinically. Methods:Totally, there were 76 cases of ADRs induced by LMWH, that were reported by Beijing medical institutions from 2008 to 2013. Analyses were made on the distribution of the patient age and gender, reasons for medication, methods of drug administration, the organic clinical manifestations of ADRs and combined medications. Results: The constitution ratio of ADRs in the male was significantly higher than that of the female (69.74% vs 30.26%). The patients with an age range of 61 to 80 years were the highest ADR-susceptible population, accounting for 30.26%. Subcutaneous injection was the most common route of administration, accounting for 84.21%. Intramuscular injection and certain intravenous infusion were inappropriate routes of administration. The top three clinical manifestations of ADRs were in sequence: impaired liver function, accounting for 53.95%; mucocutaneous and organ hemorrhagic lesion, accounting for 14.47%; and local reactions, accounting for 10.53%. Combined use of lipid-lowering drugs and other anticoagulants (such as warfarin, aspirin, clopidogrel) would have higher risks of liver damage and hemorrhagic lesion.Conclusion: Clinical physicians should be familiar with common ADRs of LMWH, risk factors and its proper application, so as to promote safe and rational drug application clinically.

[KEY WORDS]low molecular weight heparin; adverse drug reaction reporting system; hospital

[Pharm Care Res，2015，15(5): 366-369]

E-mail:whg_007@163.com

*通信作者(Corresponding author)：劉麗宏，E-mail:hongllh@126.com

低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)為低分子質(zhì)量的硫酸氨基葡聚糖，平均分子質(zhì)量4000～6000 U，是由普通肝素經(jīng)酶解或化學降解的方法制得的分子質(zhì)量較小的肝素片段。臨床主要應用于預防及治療深靜脈血栓栓塞性疾病、防止血液透析或血液濾過時體外循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生血栓或血液凝固、治療不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死[1]。目前，中國市場上使用的該類藥品主要有那屈肝素鈣、依諾肝素鈉和達肝素鈉等。隨著這些藥品在臨床的廣泛應用，其藥品不良反應(adverse drug reactions,ADRs)明顯增多?，F(xiàn)對北京市醫(yī)療機構2008年7月至2013年8月的5年間上報的LMWH的ADRs進行整理分析，以期為臨床應用提供參考。

1臨床資料

ADRs數(shù)據(jù)由北京市藥品不良反應監(jiān)測中心提供，監(jiān)測的藥品為市場上現(xiàn)有的各種LMWH，主要包括LMWH鈣注射液、那屈肝素鈣注射液、達肝素鈉注射液、依諾肝素鈉注射液、注射用LMWH鈣幾個常用品種。包括30多家醫(yī)療機構。ADRs上報時間為2008年7月至2013年8月。

2方法

2.1數(shù)據(jù)分析提取病人基礎信息、用藥情況(懷疑及合用藥品)、ADRs發(fā)生情況及轉歸等信息，進行回顧性分析，并結合藥品說明書等相關資料判斷臨床用藥是否合理。

2.2統(tǒng)計學處理使用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料分析采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3結果

3.1嚴重及一般ADRs報告的比例在統(tǒng)計時間段內(nèi)，北京地區(qū)醫(yī)療機構共收集到LMWH的ADRs報告76例，嚴重ADRs報告13例(其中肝功能異常9例、血小板減少性紫癜1例、血小板減少2例、非特異性出血1例)；一般ADRs報告63例。按照報告日期統(tǒng)計，2008年8例、2009年7例、2010年9例、2011年17例、2012年19例、2013年16例。

3.2ADRs報告關聯(lián)性評價結果76份報表中，很可能20例，可能54例，無法評價2例。

3.3發(fā)生ADRs病人年齡、性別分布情況分析結果顯示，76例ADRs中，男性53例(69.74%)，女性23例(30.26%)。41～50歲病人18例(23.68%)，61～80歲病人23例(30.26%)。

3.4抗凝治療的原發(fā)疾病及藥品使用的劑量范圍和途徑原發(fā)疾病詳見表1。LMWH的最小給藥劑量為0.3 ml，1次/d，最大給藥劑量為0.8 ml，1次/12 h；皮下注射64例(占84.21%)，靜脈滴注10例(占13.16%)，肌內(nèi)注射(那屈肝素鈣和依諾肝素鈉注射液)2例(占2.63%)。ADRs監(jiān)測結果顯示，2例慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性發(fā)作的病人分別使用了LMWH 0.6 ml(相當于6000 U抗Ⅹa因子),1次/12 h，皮下注射和0.6 ml，1次/d，靜脈注射。

3.5ADRs累及器官系統(tǒng)表現(xiàn)LMWH引起的ADRs涉及多個器官系統(tǒng)，按ADRs發(fā)生的器官系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、例數(shù)與構成比統(tǒng)計，詳見表2。

3.6并列懷疑的藥物所致ADRs的情況在收集到的76例LMWH所致ADRs中，有18例(占23.68%)存在并列懷疑的藥物，即與LMWH合并使用的某些藥物與發(fā)生的ADRs關系密切，在臨床上較難鑒別。具體合并用藥情況見表3。

表1　病人原發(fā)疾病及ADRs分布情況

表2　ADRs累及的器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶

4討論

4.1性別和年齡與ADRs構成比的關系本研究統(tǒng)計的76例ADRs中，男性ADRs發(fā)生的構成比明顯高于女性(69.74%vs30.26%)；61～80歲人數(shù)為23人，是ADRs發(fā)生構成比最高的人群，與國內(nèi)文獻報道的65歲以上人群為ADRs高發(fā)人群[2]相似。

表3　懷疑合并用藥致ADRs的情況

4.2不同種類LMWH所占比例所有LMWH均通過對不同母體肝素進行解聚合作用獲得，雖然它們的解聚方法和分子質(zhì)量不同，最終形成不同的鈉鹽和鈣鹽，但其在臨床應用中基本無差別[3]。而在本次對各品種LMWH的ADRs監(jiān)測中，與LMWH鈣有關的ADRs共65例(占85.53%)，尤其是與那屈肝素鈣注射液相關的ADRs為51例(占61.11%)，這可能主要與該品種在我國所占的市場份額較大有關。其他成分的LMWH(如達肝素鈉、依諾肝素鈉)所致ADRs共11例(占14.47%)。

4.3給藥途徑錯誤與不良事件的關系在76例ADRs中，絕大部分是使用皮下注射的給藥途徑；有10例為靜脈滴注給藥，8例引起了肝功能異常(轉氨酶升高)；10例靜脈給藥中有6例患有心血管系統(tǒng)疾病，2例惡性腫瘤，1例腎病綜合征，1例COPD。根據(jù)藥品說明書，除血液透析時通過血管內(nèi)注射給藥，以及治療不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波性心肌梗死的初始劑量可一次性靜脈推注外，其他的預防和治療均宜皮下注射給藥(只有達肝素鈉的說明書建議可靜脈滴注給藥，而此10例病人均未使用該藥)。在6例心血管疾病中僅有2例分別為急性心肌梗死和心絞痛，符合靜脈給藥的途徑，其他4例為冠心病、心律失常等的抗凝治療，應以皮下注射給藥為宜。因此提示臨床在使用LMWH時，應按照說明書推薦的標準給藥途徑進行治療，不能排除不適宜的靜脈途徑給藥與肝功能異常的ADRs存在一定關系。此外，還有2例病人使用了肌內(nèi)注射的給藥途徑，其中1例使用的是依諾肝素鈉注射液，而其說明書中已明確給出了“嚴禁肌內(nèi)注射”的警示；另1例使用的是那屈肝素鈣注射液，該藥的說明書也標明“不能用于肌內(nèi)注射”。這些由于給藥途徑錯誤所致的不良事件，不屬于真正意義上的ADRs，而屬于用藥差錯引起的不良事件，在此提出的目的是希望引起臨床的足夠重視。

4.4不同疾病的治療與ADRs的關系COPD是一種以氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病，由于長期慢性持續(xù)性缺氧，出現(xiàn)繼發(fā)性紅細胞大量增加，導致COPD病人紅細胞順應性下降，血容量增多，血液黏稠度增高，形成高凝狀態(tài)。盡管LMWH的藥品說明書中無用于治療COPD的適應證，但是相關研究表明，COPD急性發(fā)作期的死亡病人中，出現(xiàn)肺細小動脈原位血栓癥狀的占70%。采用LMWH治療重度COPD病人，能有效降低血液黏稠度，具有抗血栓形成和抗凝作用，使病人微循環(huán)得以改善，防止血栓形成[4]。而臨床對照研究中一般推薦用于治療COPD急性加重期的劑量為4000 U，1次/12 h或0.4 ml，1次/12 h及5000 U，1次/d，均為皮下注射[3,5,6]。本次ADRs監(jiān)測結果發(fā)現(xiàn)，2例COPD急性發(fā)作的病人中一例為88歲男性，體重僅50 kg，使用的劑量超過了上述推薦劑量，而且也超過了用于治療深靜脈血栓的給藥劑量(0.1 ml/10 kg，1次/12 h)，且此病人還同時服用華法林抗凝治療，結果發(fā)生了皮膚瘀斑、痰中帶血的ADRs。由此可見，年齡、體重、疾病、合并用藥與ADRs的發(fā)生均有一定關聯(lián)。故建議臨床在老年病人中使用LMWH時，需權衡各種易感因素，給予個體化的治療方案。

4.5常見的ADRs與合并用藥情況本研究顯示，肝功能損害(肝轉氨酶升高)為構成比最高的ADRs，占53.95%，明顯高于國內(nèi)文獻報道(10.5%)[2]，其中有8例病人合并使用了降脂藥(6例冠心病等心血管疾病，1例腦梗死，1例腎病綜合征)，2例病人分別合并使用了甲潑尼龍片和潑尼松片，合并用藥可能是導致肝功能損害報告率高的原因。國內(nèi)文獻報道低分子肝素鈣聯(lián)合阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛療效明顯，安全可靠[7]。但降脂藥是較容易引起肝功能損害的藥物，而本研究發(fā)現(xiàn)LMWH引起肝功能損害的病例亦較多，因此對于同時使用此兩種藥物的病人，應加強對肝功能的監(jiān)測、ADRs鑒別及防治。

LMWH因藥理作用有別于普通肝素，故其在達到有效抗凝作用的同時可以減少出血等ADRs[3]。盡管如此，本研究顯示，發(fā)生皮膚黏膜出血的ADRs構成比居第二位，其中有3例分別合并使用了華法林片、阿司匹林片及氯吡格雷片。雖然很難鑒別究竟是哪種藥物導致的出血性ADRs，但至少可以警示臨床，在使用多種具有抗凝或抗血小板功能的藥物時，需加強對出血性ADRs的監(jiān)測。

此外，本研究顯示，注射局部反應和過敏反應也較常見。White等[8]曾報道3例病人在使用LMWH后出現(xiàn)一種罕見的濕疹樣Ⅳ型超敏反應，作者推測，由于沒有正確判斷致病藥物，該病變的發(fā)生率可能被低估。Eich等[9]報道了5例終末期腎衰竭或淋巴瘤合并急性腎衰竭的病人，在皮下注射那屈肝素鈣的3～5 d后，于注射部位出現(xiàn)皮膚或皮下組織的紅斑，疼痛性結節(jié)等癥狀，經(jīng)病理或超聲診斷為鈣質(zhì)沉著癥，此為LMWH鈣少見的ADRs。在停用那屈肝素鈣的7～18周，皮損才緩慢消失。該病例報告提示，腎衰竭及鈣磷產(chǎn)物的增加，是病人使用LMWH鈣后出現(xiàn)鈣質(zhì)沉著癥的高危因素，故建議上述病人抗凝治療時應選用不含鈣的肝素制劑。本研究中有兩例病人分別出現(xiàn)了注射部位紅腫和硬結，追溯其原患疾病診斷分別為冠心病和腦梗死，由于缺乏詳細的診療記錄，無法判斷病人是否存在腎功能不全等高危因素。然而在實際臨床工作中，應警惕LMWH鈣致鈣質(zhì)沉著癥的發(fā)生，并作出準確的判斷，以免延誤治療。

【參考文獻】

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[修回日期]2015-05-25

[本文編輯]陽凌燕

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