周志全黃穎妍宋海鋒李書劍黃登鵬

腦梗死TOAST分型與同型半胱氨酸和血尿酸水平關(guān)系的研究

周志全①黃穎妍①宋海鋒①李書劍①黃登鵬①

目的：探討不同TOAST分型的腦梗死與同型半胱氨酸（Hcy）、血尿酸（UA）水平之間的關(guān)系。方法：選取本院急性腦梗死患者121例，按TOAST分型方法進(jìn)行分型，另選取50例同期門診健康體檢者為對(duì)照組，測(cè)定每組患者Hcy、UA水平并進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果：（1）腦梗死組Hcy、UA水平均高于對(duì)照組（P＜0.01）；（2）Hcy水平對(duì)比為：LAA型高于其他4個(gè)亞型及對(duì)照組（P＜0.01），SAA型高于SOE型（P＜0.05），其余亞型兩兩對(duì)比無差異（P＞0.05）；CE型、SAA型、SUE型高于對(duì)照組（P＜0.05），SOE型與對(duì)照組比較無差異（P＞0.05）；（3）UA水平對(duì)比為：LAA型高于CE型、SAA型、SUE型及對(duì)照組（P＜0.05），SAA型高于對(duì)照組（P＜0.01），CE型、SOE型、SUE型與對(duì)照組比較無差異（P＞0.05）。結(jié)論：Hcy、UA水平與腦梗死發(fā)病密切相關(guān)，其中對(duì)于LAA亞型腦梗死患者發(fā)病有更為重要的臨床意義。

腦梗死； 同型半胱氨酸； 血尿酸； TOAST分型

腦梗死是臨床上常見腦血管疾病之一，約占全部腦卒中的的70％，主要由腦組織局部血流灌注量減少繼而導(dǎo)致腦組織缺血缺氧所引發(fā)的一種臨床病癥。常見的危險(xiǎn)因素包括：年齡、性別、遺傳、高血壓、糖尿病、心臟病、吸煙、血脂增高、動(dòng)脈粥樣硬化等因素。流行病學(xué)研究證實(shí)高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥是腦梗死發(fā)病新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]，近年來已被寫入腦卒中防治指南。血尿酸（blood uric acid，UA）輕度升高在臨床上可無任何癥狀，一直未引起足夠重視，而近年來很多研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是腦梗死的危險(xiǎn)因素之一。本研究通過探討不同TOAST（trial of org 10172 in acute stroke treatment）分型的腦梗死與Hcy、UA水平之間的關(guān)系，為腦梗死的二級(jí)預(yù)防及早期干預(yù)提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年12月-2014年11月在本院內(nèi)科住院的急性腦梗死患者121例。其中男72例，女49例，年齡36～84歲，平均（59.6±8.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者診斷均符合中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)2010年制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)，且發(fā)病時(shí)間距就診日期在7 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能損害、痛風(fēng)、急慢性腎炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染以及嚴(yán)重影響代謝的其他內(nèi)科疾病等；（2）近期大量飲酒或服用利尿劑、葉酸、維生素B12、維生素B6藥物等。另選取50例同期門診健康體檢者為對(duì)照組，無心腦血管疾病史，神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，男31例，女19例，年齡38～80歲，平均（57.8±7.8）歲。兩組研究對(duì)象的性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分型 所有入組腦梗死患者入院后完善顱腦CT或MRI、經(jīng)顱多普勒超聲、頸動(dòng)脈彩色超聲、心臟彩色超聲、心電圖等相關(guān)檢查，已行顱腦CT病灶仍未明確或病因未能確定者，顱腦復(fù)查時(shí)均行顱腦MRI，必要時(shí)加做MRA。根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)及檢查資料，按TOAST分型方法分5個(gè)亞型：大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中（LAA）、小動(dòng)脈閉塞性卒中或腔隙性卒中（SAA）、心源性腦栓塞（CE）、不明原因的缺血性卒中（SUE）、其他原因所致的缺血性卒中（SOE）[3]。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 入組腦梗死患者于入院后第2天清晨空腹（禁食10 h以上）行靜脈抽血，檢測(cè)血清Hcy、UA水平。同時(shí)完善血常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血功能、心肌酶、C反應(yīng)蛋白等常規(guī)檢查，對(duì)于分型未能確定者，需行甲狀腺功能、血流變測(cè)試、血漿D-2聚體、免疫系統(tǒng)等相關(guān)檢查協(xié)助病因診斷。對(duì)照組為測(cè)定第2天清晨空腹血清Hcy、UA 水平及其他生化指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，多組間計(jì)量資料比較采用單因素方差（ANOVA）檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死組與對(duì)照組Hcy、UA水平的比較 腦梗死組Hcy、UA水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 腦梗死組與對(duì)照組Hcy、UA水平比較 μ mol/L

2.2 腦梗死TOAST各亞型Hcy、UA水平的比較 腦梗死TOAST分型各亞型中Hcy的比較：LAA型Hcy最高，其次為SAA型，SOE型最低，LAA型高于其他4個(gè)亞型及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000、0.000、0.000、0.001、0.000），SAA型高于SOE型，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P=0.022），其余亞型兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.128、0.880、0.099、0.146、0.332）。CE型、SAA型、SUE型高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001、0.000、0.015），SOE型與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.847）。腦梗死TOAST分型各亞型中UA的比較：LAA型UA水平最高，SUE型最低，LAA型高于CE型、SAA型、SUE型及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001、0.010、0.007、0.000），SAA型高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P=0.000），CE型、SOE型、SUE型高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.122、0.198、0.499）。見表2。

表2 TOAST分型各亞型及對(duì)照組Hcy、UA水平的比較

3 討論

TOSAT亞型分型標(biāo)準(zhǔn)是目前國際上公認(rèn)的缺血性腦卒中的分型標(biāo)準(zhǔn)，該分型側(cè)重于腦梗死的病因，在臨床應(yīng)用中可信度較高，對(duì)腦梗死的二級(jí)預(yù)防有重要意義。1993年該標(biāo)準(zhǔn)公布以來[4]，已得到臨床廣泛認(rèn)可，我國2010年在中國急性缺血性腦卒中診治指南也采用此項(xiàng)方法。腦梗死的發(fā)病機(jī)制與多因素相關(guān)，不同類型的腦梗死其機(jī)制不一定相同，而動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄或閉塞、血液動(dòng)力學(xué)異常改變是腦梗死發(fā)生、發(fā)展的重要發(fā)病基礎(chǔ)。Hcy是人體內(nèi)一種含硫基的非必需氨基酸，為半胱氨酸和蛋氨酸代謝過程中的產(chǎn)物，是反應(yīng)性血管損傷性氨基酸。正常生理情況下Hcy的代謝處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)維生素B6、B12和葉酸攝入不足；外源性蛋氨酸攝入過多；遺傳代謝障礙，如亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫脒β合成酶、甲基轉(zhuǎn)移酶活性下降；腎功能不全引起含硫氨基酸排泄障礙或甲狀腺功能減退時(shí)，會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)Hcy蓄積，發(fā)生高同型半胱氨酸血癥[5]。

國內(nèi)張超等[6]的報(bào)道，選擇腦梗死病102例進(jìn)行分型研究，5種亞型的發(fā)病率分別為：LAA型27.45％、CE型15.69％、SAA型29.41％、SOE型7.84％、SUE型19.61％，其中LAA型與Hcy水平密切相關(guān)，LAA型高于其他亞型，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他4個(gè)亞型兩組間對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究顯示腦梗死組Hcy水平均高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。121例腦梗死患者TOSAT各亞型分類發(fā)病率分別為：LAA型43.8％、CE型9.9％、SAA型39.7％、SOE型.5％、SUE型4.1％，以LAA型、SAA型發(fā)病率最高，且LAA型Hcy水平最高，高于其他亞型，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。LAA型腦梗死發(fā)病與Hcy水平密切相關(guān)，與張超等的報(bào)道相符。但其他亞型相比，SAA型高于SOE型，差異亦有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05），其中原因可能本研究入組SOE型病例較少，其他亞型相比同樣得到無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果。另LAA型、SAA型患者所占比例均比張超等報(bào)道明顯高，不知是否與地域相關(guān)。

LAA型為大動(dòng)脈硬化性腦卒中，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中，頸內(nèi)動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、主動(dòng)脈是最易受累的部位，且容易在臨床上被多普勒超聲等檢查發(fā)現(xiàn)。梁順今等[7]報(bào)道高同型半胱氨酸血癥患者中頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率達(dá)86.05％，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與Hcy濃度呈正相關(guān)，即Hcy濃度越高，頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率及嚴(yán)重程度越高。頸動(dòng)脈粥樣硬化形成與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，是腦梗死發(fā)病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，而且頸動(dòng)脈粥樣硬化影響腦梗死的復(fù)發(fā)，兩者密切相關(guān)，可作為腦梗死復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[8]。Hcy致動(dòng)脈硬化及腦梗死的原因可能有：損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加泡沫細(xì)胞形成，從而導(dǎo)致血管內(nèi)壁增厚硬化，甚至形成閉塞；誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起細(xì)胞凋亡，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞迅速增殖，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展；破壞機(jī)體纖溶系統(tǒng)，增加血小板的聚集性和黏附性，促進(jìn)血小板生成衍生生長因子，從而促進(jìn)血栓形成；促進(jìn)過氧化物的形成，抑制其代謝滅活而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；影響血脂代謝，使低密度脂蛋白氧化而容易聚集、沉淀，易被巨噬細(xì)胞吸收而引起膽固醇積累和泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[5]。

UA是嘌呤在人體代謝的產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂、能量代謝異常及腎臟對(duì)UA的排泄障礙均可引起血UA水平升高，其中腎臟對(duì)UA排泄不良是導(dǎo)致高尿酸血癥最常見的原因[9]。腦梗死不同的TOAST分型與血尿酸水平關(guān)系之間的關(guān)系國內(nèi)報(bào)道較少，本研究顯示腦梗死組UA水平明顯高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。TOSAT分型各亞型分析中以LAA型UA水平最高，其次為SAA型，LAA型高于CE型、SAA型、SUE型及對(duì)照組，SAA型高于對(duì)照照，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示血UA水平與LAA型腦梗死發(fā)病關(guān)系更為密切。其可能原因LAA型為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中，UA水平升高與大動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)。血UA水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能為是UA在人體血液中的溶解度很低，當(dāng)UA水平升高時(shí)，易形成結(jié)晶附著于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜功能，同時(shí)發(fā)生炎癥反應(yīng)，能激活血小板并使血小板黏附、聚集，促進(jìn)血栓的形成[10]；氧自由基損傷是腦梗死的發(fā)病基礎(chǔ)，血尿酸水平升高可增強(qiáng)應(yīng)激氧化，使氧自由基生成并增加，氧自由基可促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，氧化后的低密度脂蛋白可加速脂質(zhì)沉積而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生；氧自由基還參與損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使脂質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)并使其釋放內(nèi)皮素和表達(dá)黏附分子，氧自由基還能夠激活血小板和單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子、趨化因子等，使血管內(nèi)平滑肌增生、內(nèi)膜增厚，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊或血栓形成[11]；尿酸還可以抑制乙酰膽堿介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。

綜上所述，血Hcy、UA水平與腦梗死發(fā)病密切相關(guān)，是腦梗死發(fā)病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，特別是TOAST分型中LAA亞型患者，關(guān)系最為密切，為腦梗死的防治提供了新的依據(jù)。本研究納入CE型、SOE型、SUE型病例樣本較小，值得在未來進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究作進(jìn)一步探討。

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Study on the Relationship between TOAST Subtypes of Cerebral Infarction and the Concentration of Homocysteine and Uric Acid/

ZHOU Zhi-quan， HUANG Ying-yan， SONG Hai-feng，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（13）：017-019

Objective： To investigate the relationship between TOAST subtype of cerebral infarction and the concentration of homocysteine （Hcy） and blood uric acid （UA）. Method： Data was collected prospectively from 121 acute cerebral infarction patients in our hospital， and all the patients were classified into different subtypes according to TOAST criteria. In addition， 50 healthy people made physical examination at the same term were selected as the control group. The concentration of Hcy and UA of each group were tested respectively for comparison. Result：（1） Cerebral infarction patients group had higher concentration of Hcy and UA than the control group （P＜0.01）； （2） Comparison of Hcy concentration： LAA subtype was higher than the other 4 subtype groups and the control group （P＜0.01）， SAA subtype was higher than SOE subtype （P＜0.05）， the left two groups had same Hcy concentration （P＞0.05）； CE， SAA and SUE subtype groups were all higher than the control group （P＜0.05）， and SOE subtype group was almost the same with the control group （P＞0.05）； （3） Comparison of UA concentration： LAA subtype was higher than CE， SAA， SUE subtype groups and the control group （P＜0.05）， SAA subtype group was higher than the control group （P＜0.01）， and CE，SOE and SUE subtype groups were almost the same with the control group （P＞0.05）. Conclusion： The concentration of Hcy and UA is closely related to the morbidity of cerebral infarction， which also has more clinical significance to patients with cerebral infarction of LAA subtype.

Cerebral infarction； Homocysteine； Blood uric acid； TOAST subtypes

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.13.006

2014-12-26） （本文編輯：蔡元元）

①廣東省連州市人民醫(yī)院 廣東 連州 513400

周志全

First-author’s address：The People’s Hospital of Lianzhou， Lianzhou 513400，China