蔣宇超 陳 琳 段明君 陳 曦 楊 宓 鄧佳燕 賴永秀 堯德中 羅 程

精神分裂癥患者基底節(jié)功能連接的靜息態(tài)fMRI研究

蔣宇超 陳 琳 段明君 陳 曦 楊 宓 鄧佳燕 賴永秀 堯德中 羅 程

目的通過(guò)功能磁共振(fMRI)技術(shù)，探討精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下與基底節(jié)異常連接的腦區(qū)。方法采用3.0T功能磁共振成像技術(shù)檢測(cè)15例精神分裂癥患者與12例正常對(duì)照組在靜息狀態(tài)下的全腦功能活動(dòng)。采用功能連接分析對(duì)比兩組被試的基底節(jié)(雙側(cè)尾狀核、殼核和蒼白球共6個(gè)區(qū)域)與全腦功能連接的差異。結(jié)果與對(duì)照組相比，精神分裂癥患者的內(nèi)側(cè)額上回、后扣帶與尾狀核的功能連接上升;左側(cè)額上回、右側(cè)前扣帶與左側(cè)蒼白球功能連接上升;左內(nèi)側(cè)額上回與右側(cè)蒼白球功能連接上升;左側(cè)額上回與左側(cè)殼核功能連接上升。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論精神分裂癥患者的基底節(jié)區(qū)域與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)功能連接上升，提示基底節(jié)－默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路出現(xiàn)異常，這可能與精神分裂癥的病理機(jī)制有關(guān)。

精神分裂癥;基底節(jié);默認(rèn)網(wǎng)絡(luò);功能磁共振

精神分裂癥是由一種以幻聽(tīng)、錯(cuò)覺(jué)和自我混亂等癥狀所組成的臨床綜合癥，涉及感知覺(jué)、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)［1－2］。基底節(jié)接收來(lái)自不同大腦皮層的輸入信息，并通過(guò)丘腦返回至皮層。該神經(jīng)環(huán)路是基底節(jié)包括運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知控制、情緒加工等多種功能的神經(jīng)基礎(chǔ)［3］。目前，在精神分裂癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多與基底節(jié)失調(diào)相關(guān)的癥狀，比如認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、情感紊亂和緊張癥［4］。這一現(xiàn)象暗示著基底節(jié)可能有助于理解精神分裂癥的病理生理機(jī)制。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的基底節(jié)出現(xiàn)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的改變［5］。還有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的基底節(jié)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)體積改變［6－7］。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)通過(guò)探測(cè)神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)局部脫氧血紅蛋白相對(duì)含量的變化，即血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)的改變來(lái)推測(cè)大腦的神經(jīng)活動(dòng)。本研究旨在使用fMRI技術(shù)對(duì)比精神分裂癥患者與正常對(duì)照組的基底節(jié)與全腦的功能連接情況，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中與基底節(jié)異常連接的腦網(wǎng)絡(luò)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象為2013年5月－2014年5月成都市精神衛(wèi)生中心精神科的住院患者。均符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and statistical Manual of Mental Disoders，F(xiàn)ourth edition，DSM－Ⅳ)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為慢性精神分裂癥患者，并接受第二代抗精神病藥物治療。共15例精神分裂癥患者和12名正常對(duì)照組入組。排除標(biāo)準(zhǔn):有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腦外傷或物質(zhì)濫用史，有磁共振掃描禁忌。所有被試均同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。本研究獲得成都市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)采集和圖像預(yù)處理磁共振圖像采集使用電子科技大學(xué)(UESTC)GE 3.0T磁共振成像系統(tǒng)(GE DISCOVERY MR 750，USA)，在標(biāo)準(zhǔn)的頭線圈內(nèi)完成掃描。采用平面回波成像(EPI)序列采集靜息態(tài)功能圖像。掃描參數(shù):2000/30ms(TR/TE)，90°翻轉(zhuǎn)角，矩陣64×64，視野24cm×24cm，35層，層厚4mm，掃描時(shí)間8分30秒。整個(gè)掃描過(guò)程被試保持靜息狀態(tài):閉上雙眼，不要睡著，盡量不思考。

數(shù)據(jù)預(yù)處理首先采用MRIcro軟件對(duì)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換，考慮到機(jī)器穩(wěn)定性和被試適應(yīng)環(huán)境，棄除前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)。然后使用NIT軟件(http:// www.neuro.uestc.edu.cn/NIT.html)對(duì)余下250個(gè)時(shí)間點(diǎn)的靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，步驟包括:時(shí)間校正，頭動(dòng)校正，空間標(biāo)準(zhǔn)化到標(biāo)準(zhǔn)EPI模板并重采樣為3mm×3mm×3mm大小，以6mm全寬半高(full－width at half maximum，F(xiàn)WHM)進(jìn)行高斯平滑。然后進(jìn)行去線性漂移，回歸6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)、白質(zhì)和腦脊液信號(hào)，以及濾波處理(0.01～0.08Hz)，減少低頻漂移并過(guò)濾高頻的生理噪聲。本研究中頭動(dòng)控制標(biāo)準(zhǔn)為平移＜2mm及旋轉(zhuǎn)角度＜2°。

1.3 基于基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)的功能連接分析首先，采用AAL模板中的雙側(cè)尾狀核、殼核和蒼白球區(qū)域作為6個(gè)感興趣區(qū)域(ROI)，并分別提取出該ROI的平均時(shí)間序列與全腦所有體素計(jì)算皮爾遜相關(guān)系數(shù)，再對(duì)全腦功能連接的全腦圖進(jìn)行Fisher－z變換以增加其正態(tài)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS19.0對(duì)被試一般資料和臨床評(píng)估數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間年齡、受教育年限比較采用Mann－Whitney檢驗(yàn)，性別比例比較采用χ2檢驗(yàn)。為檢測(cè)在靜息狀態(tài)下的精神分裂癥患者和正常對(duì)照組基底節(jié)的功能連接的組間差異，將被試年齡、性別和受教育年限控制為協(xié)變量，對(duì)兩組被試的基底節(jié)功能連接全腦圖進(jìn)行體素水平的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。當(dāng)每個(gè)體素的P＜0.005并且團(tuán)塊體積＞702mm3(即大于26個(gè)體素)時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，AlphaSim校正)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較精神分裂癥組男性12例，女性3例;年齡(49.6±3.1)歲，受教育年限(12.3±2.7)年，病程(22.4±7.6)年;正常對(duì)照組男性9名，女性3名;年齡(47.9±5.2)歲，受教育年限(9.3±2.4)年。除受教育年限外，兩組年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。精神分裂癥組陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評(píng)分為(59.4±10.9)分，陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理評(píng)分分別為(9.9 ±3.2)分、(23.1±7.3)分、(26.4±3.2)分。

2.2 功能連接分析基于基底節(jié)的功能連接分析顯示，相較于正常對(duì)照組，精神分裂癥患者的內(nèi)側(cè)額上回、后扣帶與尾狀核的功能連接上升;左側(cè)額上回、右側(cè)前扣帶與左側(cè)蒼白球功能連接上升;左內(nèi)側(cè)額上回與右側(cè)蒼白球功能連接上升;左側(cè)額上回與左側(cè)殼核功能連接上升。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。未發(fā)現(xiàn)功能連接下降的腦區(qū)。見(jiàn)表1、圖1。

表1 精神分裂癥患者較對(duì)照組與基底節(jié)功能連接升高的腦區(qū)

圖1 精神分裂癥患者較對(duì)照組與基底節(jié)功能連接升高的腦區(qū)

3 討論

本研究選取基底節(jié)區(qū)域的雙側(cè)尾狀核、殼核和蒼白球共6個(gè)作為感興趣區(qū)域，計(jì)算其與全腦的功能連接，并比較精神分裂癥患者與正常對(duì)照組功能連接的差異。結(jié)果表明:在靜息狀態(tài)下，精神分裂癥患者的額上回、前后扣帶等區(qū)域與基底節(jié)功能連接上升。提示該腦網(wǎng)絡(luò)可能存在功能異常。

內(nèi)側(cè)額上回以及前后扣帶均屬于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)是Raichle等［8］于2001年提出的一個(gè)假說(shuō)，認(rèn)為大腦在無(wú)任務(wù)的清醒、靜息狀態(tài)下就存在有組織的腦活動(dòng)，其主要區(qū)域包括前額葉內(nèi)側(cè)皮層、后扣帶以及鄰近的楔前葉和角回等腦區(qū)。在靜息狀態(tài)時(shí)，楔前葉與后扣帶在調(diào)節(jié)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)在活動(dòng)中起重要作用，這與其“自參考”相關(guān)的內(nèi)在思考過(guò)程中維持自我意識(shí)功能一致［9］。研究表明，后扣帶與其鄰近的楔前葉負(fù)責(zé)不斷從個(gè)體自身和周?chē)澜缡占畔?，并?duì)這些信息進(jìn)行分配處理。已有研究表明，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常與精神分裂癥的病理生理有關(guān):基于種子點(diǎn)相關(guān)分析表明精神分裂癥患者楔前葉/后扣帶內(nèi)在fMRI信號(hào)振蕩發(fā)生改變［10］，顯示精神分裂癥患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接存在異常［11］。總體而言，目前研究表明精神分裂癥的內(nèi)源性紊亂與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常有關(guān)。

近年來(lái)，已有文章報(bào)道發(fā)現(xiàn)紋狀體－默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的存在［12－13］，Orliac等［14］發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的紋狀體與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接異常，也有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者左側(cè)殼核和右側(cè)楔前葉的有效連接降低［15］，這些結(jié)果表明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的抑制可能源于紋狀體的抑制性調(diào)控，進(jìn)而導(dǎo)致默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)對(duì)紋狀體反饋降低，從而導(dǎo)致紋狀體－默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的異常。此外，基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)在決策控制，工作記憶和獎(jiǎng)勵(lì)加工過(guò)程起到重要作用［16－17］。精神分裂癥患者的基底節(jié)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常連接也提示其認(rèn)知－情感控制的調(diào)節(jié)和內(nèi)外信息處理加工存在缺陷。

本研究對(duì)基底節(jié)進(jìn)行了功能連接分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者與正常人相比，內(nèi)側(cè)額上回、前后扣帶等區(qū)域與基底節(jié)的功能連接上升，這一異常改變可能與精神分裂癥的病理機(jī)制相關(guān)。

［1］何紅波.精神衛(wèi)生服務(wù)之精神分裂癥臨床綜合研究述評(píng)［J］.四川精神衛(wèi)生，2015，28(4):289－291.

［2］李元，劉文，隋毓秀，等.首發(fā)精神分裂癥胼胝體的磁共振彌散張量研究［J］.四川精神衛(wèi)生，2008，21(2):69－72.

［3］Cropley VL，F(xiàn)ujita M，Innis RB，et al.Molecular imaging of the dopaminergic system and its association with human cognitive function［J］.Biol Psychiatry，2006，59(10):898－907.

［4］Zampieri E，Bellani M，Crespo－Facorro B，et al.Basal ganglia anatomy and schizophrenia:the role of antipsychotic treatment［J］.Epidemiol Psychiatr Sci，2014，23(4):333－336.

［5］Duan M，Chen X，He H，et al.Altered basal ganglia network integration in schizophrenia［J］.Front Hum Neurosci，2015，9:561.

［6］Mamah D，Wang L，Barch D，et al.Structural analysis of the basal ganglia in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2007，89 (1－3):59－71.

［7］Glenthoj A，Glenthoj BY，Mackeprang T，et al.Basal ganglia volumes in drug－naive first－episode schizophrenia patients before and after short－term treatment with either a typical or an atypical antipsychotic drug［J］.Psychiatry Resh，2007，154(3):199－208.

［8］Raichle ME，MacLeod AM，Snyder AZ，et al.A default mode of brain function［J］.P Natl Acad Sci USA，2001，98(2):676－682.

［9］Gusnard DA，Akbudak E，Shulman GL，et al.Medial prefrontal cortex and self－referential mental activity:relation to a default mode of brain function［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98 (7):4259－4264.

［10］Bluhm RL，Miller J，Lanius RA，et al.Spontaneous low－frequency fluctuations in the BOLD signal in schizophrenic patients: anomalies in the default network［J］.Schizophr Bull，2007，33 (4):1004－1012.

［11］Whitfield－Gabrieli S，Thermenos HW，Milanovic S，et al.Hyperactivity and hyperconnectivity of the default network in schizophrenia and in first－degree relatives of persons with schizophrenia［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106(4):1279－1284.

［12］Braskie MN，Landau SM，Wilcox CE，et al.Correlations of striatal dopamine synthesis with default network deactivations during working memory in younger adults［J］.Hum Brain Mapp，2011，32 (6):947－961.

［13］Lim SL，O＇Doherty JP，Rangel A.The decision value computations in the vmPFC and striatum use a relative value code that is guided by visual attention［J］.J Neurosci，2011，31(37):13214－13223.

［14］Orliac F，Naveau M，Joliot M，et al.Links among resting－state default－mode network，salience network，and symptomatology in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2013，148(1－3):74－80.

［15］Wang X，Li F，Zheng H，et al.Breakdown of the striatal－default mode network loop in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2015，168 (1－2):366－372.

［16］Graybiel AM.Habits，rituals，and the evaluative brain［J］.Annu Rev Neurosci，2008，31:359－387.

［17］Northoff G，Hayes DJ.Is our self nothing but reward?［J］.Biol Psychiatry，2011，69(11):1019－1025.

Resting－state functional magnetic resonance imaging study of functional connectivity of basal ganglia in schizophrenia

JIANG Yu－chao1，CHEN Lin1，DUAN Ming－jun1，3，CHEN Xi2，YANG Mi1，4，DENG Jia－yan2，LAI Yong－xiu1，YAO De－zhong1，2，LUO Cheng1，21Key Laboratory for NeuroInformation of Ministry of Education，School of Life Science and Technology，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China
2Center for Information in Medicine，International Joint Research Center for neuroInformation(Ministry of Science and Technology of China)，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China
3Department of Psychiatry，The Fourth People＇s Hospital of Chengdu，Chengdu610036，China
4Department of stomatology，The Fourth People＇s Hospital of Chengdu，Chengdu610036，China
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ObjectiveTo explore the difference of functional connectivity of basal ganglia in schizophrenia during a resting state by functional magnetic resoncance imaging(fMRI).Methods3.0T fMRI was used to assess the whole brain activity of 15 schizophrenia patients and 12 health controls.Functional connectivity analysis based on basal ganglia was performed to obtain the significant difference between two groups.ResultsCompared with the health controls，the patients showed significantly increased functional connectivity between media superior frontal gyrus，posterior cingulate and caudate;increased functional connectivity between left superior frontal gyrus，right anterior cingulate and left pallidum;increased functional connectivity between left medial frontal gyrus and right pallidum; increased functional connectivity between left superior frontal gyrus and left putamen.ConclusionThis study discovers increased functional connectivity between basal ganglia and crucial regions of Default Model Network(DMN).The results imply that basal ganglia－DMN loop altered aberrantly，which might be associated with the pathological mechanisms of schizophrenia.

Schizophrneia;Basal ganglia;Default Model Network(DMN);Functional magnetic resoncance imaging(fMRI)

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.002

2015－12－07)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81471638，81571759)

610054成都，電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，神經(jīng)信息教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(蔣宇超，陳琳，段明君，楊宓，賴永秀，堯德中，羅程);610054成都，電子科技大學(xué)信息醫(yī)學(xué)研究中心，神經(jīng)信息國(guó)際聯(lián)合研究中心(科技部)(陳曦，鄧佳燕，堯德中，羅程);610036成都市第四人民醫(yī)院精神科(段明君); 610036成都市第四人民醫(yī)院口腔科(楊宓)

羅程，E－mail:chengluo@uestc.edu.cn