丁 瑞 趙幸福 王 棟 程灶火

精神分裂癥神經(jīng)系統(tǒng)軟體征的系統(tǒng)綜述

丁 瑞 趙幸福 王 棟 程灶火

目的收集國(guó)內(nèi)外2000年－2014年公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于精神分裂癥神經(jīng)系統(tǒng)軟體征(neurological soft signs，NSS)的文獻(xiàn)，綜述精神分裂癥NSS主要研究領(lǐng)域的最新研究成果，為今后研究精神分裂癥NSS提供新的視角和相關(guān)理論依據(jù)。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索精神分裂癥神經(jīng)系統(tǒng)軟體征的相關(guān)文獻(xiàn)。由2位評(píng)價(jià)員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量并提取原始資料后，綜述精神分裂癥神經(jīng)系統(tǒng)軟體征的主要研究成果。結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)407篇，最終納入25篇。結(jié)果顯示精神分裂癥NSS與精神分裂癥陰性癥狀以及患者認(rèn)知功能存在一定的相關(guān)性，NSS也漸漸顯示出潛在的腦區(qū)皮層相關(guān)性，同時(shí)被認(rèn)為是潛在的精神分裂癥內(nèi)表型之一。結(jié)論神經(jīng)系統(tǒng)軟體征對(duì)精神分裂癥病理機(jī)制的確定具有一定的理論意義，同時(shí)對(duì)精神分裂癥臨床工作的完善具有指導(dǎo)作用;建議今后的研究對(duì)協(xié)變量做出更好的控制，拓展被試樣本的年齡跨度，增加縱向研究和遺傳學(xué)證據(jù)。

神經(jīng)系統(tǒng)軟體征;精神分裂癥;認(rèn)知功能;內(nèi)表型

自Kraepelin提出早發(fā)性癡呆這一精神分裂癥的早期名稱以來(lái)，精神分裂癥一直被認(rèn)為是一組病因未明的神經(jīng)精神病性綜合征，以一系列神經(jīng)認(rèn)知和心理生理缺陷為主要特征［1］。神經(jīng)系統(tǒng)軟體征(neurological soft signs，NSS)作為一種神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷，一直被廣泛關(guān)注，近年來(lái)關(guān)于NSS的研究為精神分裂癥的精神病理機(jī)制及其診療提供了重要參考［2］。

傳統(tǒng)上，NSS被定義為一組輕微的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙體征，在精神分裂癥患者中，NSS主要表現(xiàn)為感覺(jué)統(tǒng)合、運(yùn)動(dòng)控制以及抑制功能的缺陷［3］，其可能反映了大腦皮層－皮層下環(huán)路的一般性功能紊亂，但缺乏具有特異性的腦區(qū)定位［4］。近年的研究提示NSS具有可測(cè)查的腦區(qū)異常，傳統(tǒng)對(duì)NSS的假設(shè)已慢慢被糾正過(guò)來(lái)，現(xiàn)普遍認(rèn)為其具有可辨別的腦區(qū)皮層相關(guān)性［5］。NSS在很多精神障礙中均可能被檢出，如精神譜系障礙，孤獨(dú)譜系障礙以及強(qiáng)迫障礙［6－7］;同時(shí)NSS也可能發(fā)生在健康人群中，尤其是老年人群［8］。但大量研究顯示精神分裂癥患者NSS發(fā)生率為50%～73%，遠(yuǎn)高于其在健康人群中5%的發(fā)生率，也高于其他精神障礙患者［1－2］。2007年Compton等［9］研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的親屬相對(duì)于健康人群也有更高的NSS發(fā)生率，但其高發(fā)的原因并未得到一致結(jié)論。

大量的結(jié)構(gòu)式工具可被用來(lái)評(píng)估NSS的嚴(yán)重程度，包括Woods量表(the Woods Scale)，簡(jiǎn)明神經(jīng)學(xué)檢查(the Condensed Neurological Examination，CNE)，改良量化神經(jīng)學(xué)量表(the Modified Quantified Neurological Scale，MQNS)，海德堡量表(Heidelberg Scale)，劍橋神經(jīng)病學(xué)目錄分量表(Cambridge Neurological Inventory，CNI)，神經(jīng)軟體征量表(the Neurological Soft Sign Scale，NSSs)，簡(jiǎn)明運(yùn)動(dòng)量表(Brief Motor Scale，BMS)和神經(jīng)功能評(píng)估量表(Neurological Evaluation Scale，NES)。上述量表各有利弊，NES因其具有良好的心理測(cè)量學(xué)屬性和便捷的操作性，在研究中得到較其他工具更加廣泛的應(yīng)用［2］。NES包括25個(gè)條目，分別評(píng)估被試神經(jīng)軟體征的4個(gè)方面:神經(jīng)系統(tǒng)基本功能、感覺(jué)統(tǒng)合、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)以及復(fù)雜序列運(yùn)動(dòng)功能［3］。

一直以來(lái)，精神分裂癥NSS得到廣泛的關(guān)注和深入的研究，其研究主要集中在以下三個(gè)方面:NSS與精神分裂癥患者的精神癥狀以及神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷的關(guān)系，NSS的腦形態(tài)學(xué)研究及其作為精神分裂癥內(nèi)表型的研究。本文就以上三個(gè)方面近年來(lái)的發(fā)展，結(jié)合影響精神分裂癥NSS的協(xié)變量做一系統(tǒng)綜述，以期對(duì)未來(lái)本領(lǐng)域的研究和臨床實(shí)踐提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、PubMed以及Embase. com，查找精神分裂癥神經(jīng)系統(tǒng)軟體征的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年1月1日。以主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，具體檢索詞包括“精神分裂癥”、“神經(jīng)系統(tǒng)軟體征”、“schizophrenia”、“neurological soft signs”、“softsigns”以及“NSS”，檢索式為“神經(jīng)系統(tǒng)軟體征AND精神分裂癥”、“((((neurological soft signs)OR soft signs)OR NSS))AND schizophrenia”。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①原始量性研究;②2000年－2014年公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于精神分裂癥NSS的相關(guān)文獻(xiàn);③被試的選擇和病例診斷有明確標(biāo)準(zhǔn):原始研究被試為精神分裂癥患者，若存在對(duì)照組，則對(duì)照組被試需要在性別以及年齡上嚴(yán)格與病例組匹配;病例需符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM－IV)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);④各研究對(duì)樣本大小有明確的描述;⑤NSS的評(píng)價(jià)工具有良好的信效度;⑥中文或英文文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①對(duì)于研究?jī)?nèi)容相近的文獻(xiàn)通讀全文，刪除年份較舊的文獻(xiàn);②數(shù)據(jù)不完整，設(shè)計(jì)有缺陷(如未能合理地控制或處理混淆變量的影響)的文獻(xiàn);③個(gè)案研究和評(píng)論性文章。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員(丁瑞＆王棟)根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，并交叉核對(duì)，若遇分歧，通過(guò)討論或由第三方(趙幸福)再次審核。采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，主要提取內(nèi)容包括:①納入研究的基本情況;②納入患者的基本特征;③研究設(shè)計(jì)類型及方法學(xué)特征;④NSS評(píng)價(jià)工具。根據(jù)Critical Appraisal Skill Program(CASP)［10］評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出相關(guān)中英文文獻(xiàn)407篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后余249篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入25篇，納入文獻(xiàn)中發(fā)表于2008年－2014年的有15篇，占所有納入文獻(xiàn)的60%，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索和納入流程圖

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)估納入研究總體質(zhì)量中等以上，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 精神分裂癥的NSS與精神癥狀以及神經(jīng)認(rèn)知功能的關(guān)系

2.3.1 精神分裂癥的NSS與精神癥狀NSS與精神分裂癥精神癥狀的關(guān)系一直以來(lái)都是研究的重點(diǎn)，目前大部分研究指出精神分裂癥的NSS與其陰性癥狀顯著相關(guān)，而其與陽(yáng)性癥狀的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，但多傾向于兩者之間無(wú)相關(guān)關(guān)系［8］。Chan等［1］對(duì)34個(gè)關(guān)于精神分裂癥NSS的研究進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)NSS量表總評(píng)分與精神分裂癥患者的陰性癥狀評(píng)分以及精神癥狀總評(píng)分呈正相關(guān)(r=0．252，0．327，P均＜0.05)。Chan等［8］在一定程度上驗(yàn)證了Bombin等的研究結(jié)論:相較于以陽(yáng)性癥狀為主的患者，精神分裂癥陰性癥狀患者的NSS更加突出。雖然精神分裂癥患者的NSS與其陽(yáng)性癥狀無(wú)直接的相關(guān)關(guān)系，但有研究報(bào)告顯示NSS會(huì)隨著患者陽(yáng)性癥狀的緩解而得到改善［11］，這可能是因?yàn)镹SS受到患者陽(yáng)性癥狀的間接影響。Prikryl等［12］對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行的研究顯示，患者NES總評(píng)分以及分量表評(píng)分會(huì)隨著患者癥狀進(jìn)入緩解期而下降(Z=2．33，P=0.02)，而癥狀未達(dá)到緩解期標(biāo)準(zhǔn)患者的NES總評(píng)分則出現(xiàn)上升(Z=2．20，P=0.03)。但Sewell等［3］對(duì)NES的因素分析卻發(fā)現(xiàn)，因素一(包括視聽(tīng)整合、記憶、皮膚書(shū)寫(xiě)等)與陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)的陽(yáng)性癥狀評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=－0．23，P＜0.05)。

2.3.2 精神分裂癥的NSS與神經(jīng)認(rèn)知功能神經(jīng)認(rèn)知功能障礙現(xiàn)已被認(rèn)為是精神分裂癥的核心癥狀之一，主要表現(xiàn)在認(rèn)知的多個(gè)領(lǐng)域，如注意、執(zhí)行功能、工作記憶、情景記憶、感覺(jué)加工等［13］，其在精神分裂癥患者中的發(fā)生率達(dá)75%［14］。同時(shí)有研究表明，精神分裂癥患者的神經(jīng)認(rèn)知缺陷在視覺(jué)運(yùn)動(dòng)加工、語(yǔ)義記憶及言語(yǔ)學(xué)習(xí)等方面表現(xiàn)得更加明顯［15］。精神分裂癥NSS與其神經(jīng)認(rèn)知功能的關(guān)系近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注和重視。Mohr等［16］對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的NSS與其神經(jīng)認(rèn)知功能表現(xiàn)的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)兩者顯著相關(guān)(－0.48＜t＜－0．23，P均＜0.05)，患者的NSS能夠預(yù)測(cè)其在神經(jīng)心理測(cè)評(píng)上的總體表現(xiàn)，但無(wú)法預(yù)測(cè)其具體表現(xiàn)。Chan等［17］利用結(jié)構(gòu)方程模型對(duì)精神分裂癥患者的NSS及其與神經(jīng)認(rèn)知功能之間的關(guān)系進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的NSS與執(zhí)行注意功能(r=－0．56，P＜0.01)、語(yǔ)義記憶(r=－0．47，P＜0．01)以及視覺(jué)記憶(r=－0．54，P＜0.01)顯著相關(guān)。雖然有大量的研究支持精神分裂癥的NSS與神經(jīng)認(rèn)知功能存在顯著的相關(guān)關(guān)系(0.476＜r＜0．583，P均＜0．01;0．375＜r＜0．422，P均＜0.05)［18－19］，但患者的認(rèn)知功能會(huì)受到年齡、受教育程度、性別和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等人口學(xué)變量的影響，NSS作為神經(jīng)系統(tǒng)功能則不會(huì)受以上因素影響［9］;同時(shí)在健康人群中也發(fā)現(xiàn)NSS與神經(jīng)認(rèn)知功能顯著相關(guān)［9］，這些都使得在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)的這種相關(guān)關(guān)系顯得并不牢靠。針對(duì)此，Zefiro等［20］進(jìn)行了一次大樣本研究，病例組為首發(fā)精神分裂癥的流行病學(xué)樣本，以正常人群為對(duì)照組，研究根據(jù)NES評(píng)分將兩組被試分為NSS低損傷組、中等損傷組和高損傷組，研究發(fā)現(xiàn):①在精神分裂癥患者組中，基于各個(gè)分量表評(píng)分的不同損傷組在認(rèn)知領(lǐng)域的總體表現(xiàn)均顯示出顯著差異(F=235，0．001＜P＜0.02);而在對(duì)照組中，只有基于感覺(jué)統(tǒng)合(Sensory Integrative)評(píng)分和序列運(yùn)動(dòng)(Motor Sequencing)評(píng)分的損傷組之間的認(rèn)知總體表現(xiàn)才顯示出顯著差異(F=151，0．03＜P＜0.04);②精神分裂癥患者組中，NSS不同損傷組的記憶、言語(yǔ)能力、視知覺(jué)及執(zhí)行功能有顯著差異(5.6≤F≤17．0，0．001＜P＜0.002)，而對(duì)照組則未表現(xiàn)出上述結(jié)果。Zefiro的研究運(yùn)用創(chuàng)新式的分組方法從一個(gè)全新的角度論證了NSS與神經(jīng)認(rèn)知功能的關(guān)系，所得結(jié)果也與之前的研究基本一致，并得到了后來(lái)研究的支持［3］。

關(guān)于NSS的腦形態(tài)學(xué)研究也為精神分裂癥NSS與其神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷的相關(guān)關(guān)系提供了一定的證據(jù)。利用NES進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，感覺(jué)統(tǒng)合體征(Sensory Integrative Signs)與患者額葉以及顳葉相關(guān)區(qū)域的功能顯著相關(guān)(P＜0.002)［21－22］，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)體征(Motor Coordination signs)則與患者的皮層下組織如基底神經(jīng)節(jié)有關(guān)［21］，另外有研究提示序列運(yùn)動(dòng)體征(Motor Sequencing Signs)與患者尾狀核顯著相關(guān)(t=－4．0，P＜0.05)［23］。眾所周知，這些皮層以及皮層下腦區(qū)在神經(jīng)認(rèn)知功能的發(fā)揮中扮演著重要角色。近年來(lái)研究結(jié)果較為一致的是額葉與NSS的關(guān)系，序列運(yùn)動(dòng)體征中的檢查條目“拳－邊－掌”可以被看作是額葉功能的表現(xiàn)［5］。精神分裂癥的NSS和神經(jīng)認(rèn)知功能的研究都指向同一缺陷:患者背外側(cè)前額葉皮層的功能紊亂［3］;這個(gè)發(fā)現(xiàn)也得到了Niendam等［24］研究的支持，該研究發(fā)現(xiàn)相較于正常對(duì)照組，精神分裂癥患者及其高危人群在認(rèn)知任務(wù)中都出現(xiàn)了背外側(cè)前額葉激活程度的降低。上述發(fā)現(xiàn)與前人的研究基本一致［9］，提示精神分裂癥NSS和其神經(jīng)認(rèn)知缺陷可能具有相同的精神病理學(xué)基礎(chǔ)。

2.4 精神分裂癥NSS的腦形態(tài)學(xué)研究從NSS的傳統(tǒng)定義來(lái)看，NSS缺乏具有特異性的腦區(qū)定位［3］，然而臨床上仍然通過(guò)檢查額葉、頂葉、顳葉和枕葉的某些功能來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)NSS的評(píng)估。雖然傳統(tǒng)認(rèn)為NSS的定位價(jià)值很低，但早期仍有研究發(fā)現(xiàn)NSS中的運(yùn)動(dòng)持續(xù)(Motor Perseveration)與背外側(cè)前額葉皮層的損傷相關(guān)［25］。近年來(lái)由于磁共振成像等先進(jìn)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的研究提供了NSS具有明確腦區(qū)相關(guān)性的證據(jù)［1，21－22］。

精神分裂癥NSS的腦形態(tài)學(xué)研究對(duì)于大腦皮層以及皮層下組織都有涉及。在首發(fā)精神分裂癥患者中觀察到了患者下額葉以及雙側(cè)中央前回體積的減小，而這些患者都表現(xiàn)出了一定程度的神經(jīng)軟體征［22，26］。另有研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者的NSS與顳葉以及頂葉均顯著相關(guān)(3.39≤t≤4．54，P均＜0.001)［22］。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥NSS的神經(jīng)基礎(chǔ)并不只局限于大腦的皮層組織，也可能涉及皮層下區(qū)域［27］。如在涉及小腦NSS的研究中，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者雙側(cè)小腦體積減小，與患者NSS的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)分量表評(píng)分顯著相關(guān)(Z=4．55，P＜0.034)［26］。其他的皮層下組織如尾狀核［23］、基底神經(jīng)節(jié)以及丘腦［28］與NSS的關(guān)系，也得到實(shí)證研究的支持。

Zhao等［27］對(duì)21個(gè)NSS的磁共振研究進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)NSS與患者中央前回、小腦、額下回以及丘腦組織之間顯著相關(guān)，支持將NSS定義為精神障礙的“小腦－丘腦－前額葉”腦網(wǎng)絡(luò)模型功能紊亂的表現(xiàn)形式。

2.5 NSS作為精神分裂癥的內(nèi)表型研究?jī)?nèi)表型介于基因型和表現(xiàn)型之間，內(nèi)表型的優(yōu)勢(shì)明顯，比疾病本身更少地受到遺傳和環(huán)境因素的影響，同時(shí)又比疾病的外在行為表現(xiàn)更加接近疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，因此其對(duì)于精神疾病的基因?qū)W和病因?qū)W研究以及疾病診斷和分類的生物學(xué)基礎(chǔ)的建立具有重要意義。

Gottesman等［29］于2003年正式提出了內(nèi)表型需滿足的標(biāo)準(zhǔn):①可遺傳;②狀態(tài)獨(dú)立，具備穩(wěn)定性;③與疾病共存;④患者親屬的內(nèi)表型比其在一般人群中的比率高;⑤在家系中，內(nèi)表型和疾病相分離。上述標(biāo)準(zhǔn)中，“可遺傳”和“穩(wěn)定性”是最重要的兩點(diǎn)。精神分裂癥的內(nèi)表型研究由來(lái)已久，近年來(lái)越來(lái)越多的研究提示NSS有希望成為精神分裂癥的潛在內(nèi)表型之一。關(guān)于精神分裂癥NSS遺傳性的研究較為少見(jiàn)，Sanders等［30］利用NES評(píng)估了來(lái)自具有精神譜系障礙病史的8個(gè)家庭的96個(gè)被試的NSS，發(fā)現(xiàn)NSS的遺傳估計(jì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是其中的“運(yùn)動(dòng)軟體征”。但是Hyde等［31］的研究卻只在精神分裂癥患者的健康親屬中發(fā)現(xiàn)了極為有限的遺傳性。作為精神分裂癥的內(nèi)表型，NSS必須在一段時(shí)間內(nèi)具有相對(duì)穩(wěn)定性，不受疾病活動(dòng)狀態(tài)的影響。在疾病發(fā)展過(guò)程中的各個(gè)階段以及不同年齡段的精神分裂癥患者中，NSS均有檢出［32］，同時(shí)在精神分裂癥高危人群中，如分裂型人格障礙患者［33］和精神譜系障礙的健康親屬中，也發(fā)現(xiàn)了一定程度的NSS［34］。Niethammer等［35］的單卵雙生子研究(其中有13對(duì)雙生子為單方面患有精神譜系障礙，17對(duì)為健康對(duì)照)發(fā)現(xiàn)，未受疾病影響的單卵雙生子的NSS量表總評(píng)分高于健康對(duì)照組，低于患病雙生子(F=6．0，P=0.02)。大量的家系研究也提示，精神譜系障礙患者的健康親屬NSS的受損程度普遍高于健康家庭人群，卻低于患者［32］。

關(guān)于NSS作為精神分裂癥內(nèi)表型的研究雖然尚未得到公認(rèn)一致的結(jié)論，但卻推動(dòng)了精神分裂癥內(nèi)表型研究的進(jìn)展，并為精神分裂癥遺傳基因的確定及其精神病理學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展提供了一個(gè)清晰的方向和重要參考。

2.6 精神分裂癥NSS的協(xié)變量在精神分裂癥NSS的研究中存在很多的混淆因素，如人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量(年齡、性別、受教育程度等)、藥物、病程、利手、治療情況、共病等［1］，且關(guān)于混淆因素的研究并未得到一致的結(jié)論。其中關(guān)注較多的混淆因素有年齡、藥物、病程等。有研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥劑量［9］和安定藥物的劑量［36］與NSS的嚴(yán)重程度之間并無(wú)顯著關(guān)系，但Merriam等［37］卻報(bào)告抗精神病藥的高劑量與患者前額葉體征(Prefrontal Sign)的惡化以及頂葉體征(Parietal Sign)的好轉(zhuǎn)顯著相關(guān)。而病程對(duì)于NSS的嚴(yán)重程度和流行率的影響也尚無(wú)一致結(jié)論，既有研究表示軟體征在疾病發(fā)展過(guò)程中會(huì)持續(xù)存在或者惡化［38］，也有研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥首次發(fā)病6個(gè)月后，軟體征出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)［10］。目前得到較為一致的結(jié)論是年齡對(duì)于NSS的影響，隨著年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)各項(xiàng)能力的減退［39］。

3 討論

本系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，NSS在精神分裂癥中的發(fā)生率高于其在健康人群和其他精神障礙患者中的發(fā)生率，對(duì)精神分裂癥的精神病理機(jī)制研究具有重要的意義。多個(gè)研究均提示NSS和精神分裂癥的神經(jīng)認(rèn)知功能存在顯著的相關(guān)關(guān)系，軟體征和認(rèn)知的具體領(lǐng)域，如工作記憶、執(zhí)行功能等，相關(guān)性更加突出;相對(duì)于精神分裂癥NSS總評(píng)分，NSS各分量表評(píng)分與具體認(rèn)知功能的聯(lián)系更加緊密。綜述發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的NSS以及神經(jīng)認(rèn)知功能［24］與精神分裂癥的精神癥狀均存在一定程度的相關(guān)，尤其是陰性癥狀，大部分的研究提示其與精神分裂癥NSS顯著相關(guān)。同時(shí)，腦形態(tài)學(xué)的發(fā)展也為NSS與精神分裂癥神經(jīng)認(rèn)知功能之間的關(guān)系提供了證據(jù)，另外腦形態(tài)學(xué)研究的發(fā)展也漸漸表明NSS并不“軟”，相反，其具有潛在的腦區(qū)定位和腦網(wǎng)絡(luò)通路的異常。作為精神分裂癥潛在的內(nèi)表型之一，NSS也得到了關(guān)注，精神分裂癥的遺傳學(xué)研究給出了NSS具有一定家系遺傳性的證據(jù)，這些研究表明NSS有希望成為精神分裂癥的生物學(xué)指標(biāo)之一。

然而就目前來(lái)說(shuō)，研究還需要進(jìn)一步拓展以及更加深入。影響精神分裂癥NSS的混淆變量復(fù)雜多樣，大多數(shù)研究中對(duì)其的控制不足，且目前專門致力于NSS協(xié)變量的研究較少，需要更多的研究以深入了解NSS與其混淆因素的關(guān)系，才能設(shè)計(jì)出更加合理的實(shí)驗(yàn)，得到關(guān)于NSS的更為準(zhǔn)確、穩(wěn)定的結(jié)果，方能為臨床治療提供更加切合實(shí)際的指導(dǎo)。本綜述發(fā)現(xiàn)對(duì)首發(fā)以及慢性精神分裂癥患者NSS的研究較為豐富，缺少對(duì)早發(fā)型精神分裂癥NSS的研究，在以后的研究中需要補(bǔ)充;納入的大多數(shù)研究為橫斷面研究，縱向研究較少，需要增加這類型的研究以探討精神分裂癥患者NSS隨病情變化受到的影響以及其對(duì)不同治療方案的反應(yīng)。NSS作為精神分裂癥內(nèi)表型的研究得到了很大的發(fā)展，但是關(guān)于NSS的遺傳學(xué)證據(jù)較少，關(guān)于NSS的基因?qū)W的研究更是缺乏。另外腦形態(tài)學(xué)研究也需進(jìn)一步深入，在形成腦網(wǎng)絡(luò)異常假說(shuō)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，從而為精神分裂癥病因?qū)W研究提供新的視角，為精神分裂癥的臨床診斷分類提供新的依據(jù)，也為其治療提供更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)，減少疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)，改善用藥，制定更加合理的診療計(jì)劃，改善患者的預(yù)后。

本研究納入了近15年來(lái)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于精神分裂癥NSS的文獻(xiàn)25篇，綜述了精神分裂癥NSS的各個(gè)研究主題，較為全面地反映了近年來(lái)此領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，對(duì)該領(lǐng)域研究的限制和不足也做了簡(jiǎn)單的概括，以期對(duì)未來(lái)的研究和方向提供一定的參考。本次綜述納入的研究未包括未發(fā)表的研究，難以規(guī)避發(fā)表偏倚，且對(duì)于精神分裂癥的各個(gè)研究主題未進(jìn)行Meta分析，故今后研究將著重于對(duì)精神分裂癥NSS的原始研究進(jìn)行定量分析以及更深化的討論。

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Neurological soft signs in patients with schizophrenia:a systematic review

DING Rui1，ZHAO Xing－fu2，WANG Dong2，CHENG Zao－h(huán)uo21Academy of Humanity and Management，Wannan Medical College，Wuhu241002，China
2Wuxi Mental Health Center，Wuxi214151，China

ObjectiveTo collect published literatures about neurological soft signs(NSS)of schizophrenia and review the latest development in mainly fields of NSS in patients with schizophrenia based on the papers published from 2000 to 2014 at home and abroad，with an attempt to provide a new prospective and related theoretical evidence for studying NSS in patients with schizophrenia. MethodsMajor online database including PubMed，Embase，CNKI and Wanfang data were searched with the key words"neurological soft signs"and"schizophrenia".The literatures were filtered according to the inclusion－exclusion criteria，independently by two raters who then extracted key information，on the basis of papers enrolled and evaluated through Critical Appraisal Skill Program，as foundation of the review.ResultsFinally 25 studies were enrolled among 407 papers searched.The analysis shows that the NSS of schizophrenia is to some extent correlated with negative symptoms and neurocognition functions in patients with the disorder，and NSS showed the significant correlation with cortex;NSS has been considered as one of the potential endophenotype of schizophrenia. ConclusionNSS has been of some significance on developing pathogenesis of schizophrenia and helping improve clinical practice of the disorder.Further studies are suggested that covariates should be controlled more strictly，and age range be extended into earlyonset patients，with increasing longitudinal study and genetics evidence.

Neurological soft signs;Schizophrenia;Cognition function;Endophenotype

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.022

2015－10－14)

江蘇省自然科學(xué)基金(BK2012545)

241002蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院(丁瑞);214151無(wú)錫精神衛(wèi)生中心(趙幸福，程灶火，王棟)

趙幸福，Email:drzxf@hotmail.com