神經調節(jié)蛋白對心肌缺血再灌注損傷保護作用的研究進展

周芹綜述王龍審校

作者單位： 430000湖北省武漢大學人民醫(yī)院麻醉科

根據表2，我們可以看出實證分析的結果與理論模型基本相一致。匯率升值降低企業(yè)加成率和邊際成本，從而降低企業(yè)出口價格，其中匯率變動對出口價格的影響只有15%來自于對加成率的影響。垂直專業(yè)化水平增加同時提高了加成率和邊際成本的匯率彈性，從而提高了出口價格的匯率彈性，并且垂直專業(yè)化對出口價格匯率彈性的影響也主要來自于邊際成本方面。

通信作者： 王龍，E-mail:wanglongwhu@163.com

【關鍵詞】心肌缺血；再灌注損傷；神經調節(jié)蛋白；心肌保護

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.031

收稿日期：(2015-03-24)

心肌缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，I/R)是溶栓、介入手術或心臟外科手術術后心肌細胞壞死、心功能不全的主要病理基礎，表現為缺血心肌組織恢復血液灌注后，其代謝紊亂、功能障礙，結構損傷更加加重。其中鈣超載、心肌細胞能量代謝障礙、炎性反應、氧化應激、內質網應激、微血管內皮損傷等病理生理過程參與其發(fā)生。研究者們早期證實，通過缺血預處理或后處理主動干預均有良好的心肌保護效應，隨后又發(fā)展為藥物的預處理及后處理。

心肌I/R的機制復雜，隨著對其病理生理基礎研究越來越深入，具有下效應的措施可發(fā)揮心肌保護作用，包括減少細胞因子的釋放，抑制急性炎性反應，改善冠狀動脈內皮功能與微血管內皮損傷，減輕氧化應激與內質網應激，減輕鈣超載與線粒體功能障礙，激活再灌注損傷補救激酶(RISK)途徑等。

王莽史建國三年（公元11年）河水在魏郡元城（今河北大名東）以上決口，洪水泛濫了近六十年，到東漢明帝永平十二年（公元69年），經過王景治河后，出現了一條新河道，即《水經注》以及唐代《元和郡縣志》里的黃河。這條黃河已較西漢大河偏東，經今黃河和馬頰河之間至利津入海。這條大河穩(wěn)定了六百多年，其間當然也有多次決口，但無大的改流。直到唐朝末年開始在河口段有部分河段改道。[10]（鄒逸麟，1980，黃河下游河道變遷及其影響概述）宋朝初年，棣州（今山東惠民、濱縣一帶）境內“河勢高民屋殆逾丈”。

有肺部疾病病史的患者罹患腹部疾病，須手術治療時，其手術危險性及術后并發(fā)癥明顯高于普通患者，其中肺部感染尤為突出。一旦術后肺部感染，輕者易導致支氣管阻塞、肺不張等嚴重并發(fā)癥，重者可因痰液淤塞喉部而引發(fā)窒息，導致生命危險。我科對肺部疾病擇期上腹部手術患者進行強化呼吸運動訓練取得了較好效果，現報道如下。

神經調節(jié)蛋白(neuregulin，NRG)是神經調節(jié)素家族成員之一，早期在神經系統(tǒng)相關研究中受到較多關注。其中NRG-1對調控心臟胚胎發(fā)育、維持細胞結構功能起重要作用，近年漸有證據表明NRG-1可與其酪氨酸激酶受體(ErbBs)結合進而發(fā)揮抗炎、調節(jié)細胞生長、抑制凋亡、促血管新生等多層效應，具有廣泛的心血管保護作用[1]。短期靜脈給予重組人NRG-1(rhNRG-1)治療慢性心力衰竭患者的II期臨床試驗結果提示，rhNRG-1可增加心輸出量、射血分數，降低肺動脈楔壓、外周血管阻力，改善心功能。此外亦有臨床試驗證實短期rhNRG-1治療較為安全且患者耐受良好[2，3]，均提示NRG-1臨床運用安全前景良好。其重要的心血管效應是否能激活相應的信號傳導通路從而減輕缺血再灌注損傷，改善心功能值得我們關注與探索。下面就NRG-1在I/R中可能發(fā)揮的保護效應展開以下綜述。

1NRG-1與心血管系統(tǒng)

NRG-1特異性表達在成年心臟微血管內皮細胞中，其受體ErbB2、ErbB4分布在心房和心室肌細胞，ErbB3則在心內膜墊有表達[4，5]。靠近心肌細胞的內皮細胞合成并釋放NRG-1作用于心肌細胞上的受體發(fā)揮旁分泌效應，參與心肌細胞增殖和發(fā)育，促進心肌細胞結構完整與有序排列，具有直接保護作用。早期研究發(fā)現NRG-1及其受體ErbB的敲除或是突變可影響心肌胚胎發(fā)育中肌小梁結構和功能的完整[6]，心臟瓣膜也會發(fā)生缺陷。在體及離體實驗，發(fā)現給予NRG-1干預可以上調心肌梗死大鼠心臟以及阿霉素誘導的心肌細胞中肌球蛋白輕鏈激酶(cMLCK)的表達從而保護心肌細胞[7，8]，促進梗死區(qū)周邊心肌細胞增殖，減小梗死面積，改善心功能[9]。

2NRG-1與I/R后急性炎性反應

心肌細胞缺血再灌注后，不可避免的激發(fā)炎性反應，導致炎性細胞、炎性因子和炎性介質的級聯反應、相互作用，從而引起細胞損傷和心臟微血管損傷，因此抗炎是心肌保護的一條重要途徑。有研究證明NRG-1/ErbBs 可調節(jié)神經免疫和體液免疫，具有抗炎抗氧化的作用[10~12]。Mencel等[11]研究發(fā)現NRG-1可使脂多糖誘導下神經膠質細胞分泌的TNF-α和IL-6分別下降33%和80%。新近的研究表明[12]，NRG-1干預可以通過減少循環(huán)和腦部促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1α及CLCX10的水平，同時增加抗炎因子IL-5和IL-13的水平，成功改善實驗性腦型瘧疾大鼠的存活率。NRG-1/ErbBs 對局部或血液循環(huán)中炎性因子的抑制作用，似可拮抗I/R過程中產生的炎性反應對心肌的不利影響。

3NRG-1與I/R后冠狀動脈內皮損傷

冠狀動脈內皮細胞功能在缺血心肌損傷中的重要性越來越引起研究者們重視，I/R過程中由于各種趨化因子的作用中性粒細胞可被激活，并與血管內皮細胞黏附產生氧自由基、髓過氧化物酶及各種炎性因子等，另外冠狀動脈內皮細胞釋放內皮素等血管活性物質促使冠狀動脈收縮，不僅導致微血管機械性阻塞產生無復流現象(缺血再灌注時，部分或者全部缺血組織不出現血液灌流的現象)，并且使周圍的心肌細胞發(fā)生損傷或壞死[13]。研究表明，短暫的冠脈缺血再灌注會導致冠狀動脈內皮細胞功能的急性損傷[14]。有關NRG-1對微血管內皮細胞的研究發(fā)現血管內皮細胞表達ErbB受體，其配體NRG-1可促細胞增殖，減少凋亡[5，15]，在維護內皮功能、促進血管新生中發(fā)揮重要作用。其中NRG-1/ErbB2在心肌細胞分化與增殖以及出生后心肌細胞的再生中起到不可或缺的作用[16]。NRG-1在動脈粥樣硬化病變中表達增加，參與正常及缺血損傷中血管的生成[7，17~19]。在缺血心肌局部干預的研究結果亦發(fā)現，NRG-1增加缺血心肌新生血管及微血管標志物α-SMA+、caveolin-1+密度[9]。NRG-1與心肌細胞膜上的ErbB受體結合，活化具有轉錄激活功能的蛋白質，進而通過旁分泌刺激上皮細胞分泌VEGF，后者與其受體結合產生生物學效應，促進血管再生。這樣看來NRG-1對冠狀動脈內皮細胞的作用，很可能通過改善微血管的功能減輕I/R后的內皮細胞及周圍心肌細胞損傷。

The number of perioperative myocardial infarctions were not different in groups of OO and EP with signi ficant invasiveness of open surgery.

4NRG-1與I/R后氧化應激與內質網應激

再灌注后產生的活性氧(ROS)的具有高反應性，能氧化細胞中的大多數生物分子，從而導致細胞功能障礙。最初產生的主要活性氧是超氧陰離子自由基，是主要的氧化劑，能直接氧化各種生物分子，造成心肌細胞損傷。有研究表明，活性氧簇可以激活心肌內皮細胞NRG-1beta/ ErbB4旁分泌信號通路，減少過氧化氫誘導的心肌細胞凋亡[20]。

15Russell KS,Stern DF,Polverini PJ,et al.Neuregulin activation of ErbB receptors in vascular endothelium leads to angiogenesis[J].Am J Physiol,1999,277(6 Pt 2):H2205-H2211.

5NRG-1與I/R后鈣超載與線粒體功能障礙

I/R過程中，由于心肌缺血缺氧，質膜Ca2+輸送的改變導致心肌細胞內的Ca2+增加，加劇了再灌注損傷，加之能量供應失衡，鈣泵作用的減弱，進一步增加胞內鈣濃度，促進I/R后細胞死亡。在培養(yǎng)大鼠心室肌細胞中加入NRG-1 的研究證實NRG-1/ErbBs可增加肌漿網鈣回收、鈣瞬變，上調肌漿網鈣泵和受磷蛋白的表達，參與了心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)的調節(jié)[23，24]。

線粒體是氧化磷酸化產生ATP的重要細胞器，其結構的多各組分與I/R的各個環(huán)節(jié)都有密切關系，如非特異性線粒體通透性轉換孔(MPTP)，內膜上的電子傳遞鏈，以及線粒體鉀離子通道和抗凋亡Bcl-2蛋白家族等均在I/R中發(fā)揮重要作用。I/R后線粒體大量ROS產生，攻擊線粒體膜系統(tǒng)，脂質過氧化破壞心磷脂，細胞色素C 釋放導致膜結構破壞[25]，ROS的增加也使得MPTP開放造成線粒體內鈣超載，兩者相互作用、惡性循環(huán)，加劇心肌病理損傷。NRG-1/ErbBs 對線粒體功能的改善效應先后在雪旺細胞、骨骼肌細胞被發(fā)現[26，27]，此后有學者發(fā)現NRG-1干預可改善大鼠的線粒體功能，表現為增加線粒體膜電位，抑制細胞色素C 釋放，增強ATP 酶活性，改善線粒體呼吸功能[28]。因此我們有理由相信通過NRG-1的干預可以改善I/R后心肌鈣穩(wěn)態(tài)的失衡，減輕細胞線粒體功能障礙。

6NRG-1與再灌注損傷補救激酶(RISK)途徑、JAK/STAT通路

近年來，隨著缺血再灌注損傷分子機制的研究不斷深入，再灌注損傷補救激酶(RISK)通路在缺血再灌注損傷中的保護作用已逐漸明確，包括磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)和細胞外信號調節(jié)激酶(ERK1/2)。有研究表明，RISK通路中的磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/內皮型-氧化氮合酶(PI3K-Akt-eNOS)信號通路介導了缺血后處理減輕心肌缺血再灌注損傷的作用[29]。與PI3K一樣，ERK1/2可以刺激促生存信號的生成，由一系列細胞外因子激活，參與包括細胞增殖、分化和細胞存活等生理過程[30]。當細胞發(fā)生缺血再灌注時，這些激酶被激活進而抑制線粒體膜通透性轉換孔的開放，減少細胞凋亡和壞死，在心肌再灌注損傷中起著極為重要的保護作用。學者們先后證實了NRG-1誘導心肌細胞中ErbB受體發(fā)生構象改變，進而活化PI3K/Akt和MEK/ERK1等多種下游信號通路。Baligad等[31]最開始在新生大鼠心室肌細胞體外實驗中證實，NRG-1可調控心肌細胞心房利鈉肽(ANP)的分泌和肌小節(jié)F肌動蛋白的聚合，該作用可被PI3K 特異性抑制劑LY294002、wortmannin和ERK特異性抑制劑PD-098059拮抗。另有多個研究亦發(fā)現利用NRG-1可介導PI3K/Akt途徑減輕心肌缺血再灌注損傷，減小梗死面積[32，33]。一些證據表明ErbB2通過ERK1/2途徑，在心肌細胞肥大，調節(jié)肌小節(jié)的合成和排列等方面起重要作用。在培養(yǎng)的心肌細胞中，抑制ERK1/2會導致肌絲排列紊亂，抑制ErbB2受體有同樣的結果。

17Hedhli N,Dobrucki LW,Kalinowski A,et al.Endothelial-derived neuregulin is an important mediator of ischaemia-induced angiogenesis and arteriogenesis[J].Cardiovasc Res,2012,93(3):516-524.

實驗1加速比是衡量算法串行處理和并行處理效率的一項重要指標，本文計算了處理表1中不同大小數據集的加速比，實驗使用單個節(jié)點的Hadoop集群即一個主節(jié)點和一個從節(jié)點的情況代替算法串行處理時間的近似值。由圖7的結果可以看出，隨著數據規(guī)模的逐漸擴大，算法的加速比性能越來越好。

8Liu YQ,Yang M,Duan CH,et al.Protective role of neuregulin-1 toward doxorubicin-induced myocardial toxicity[J].Genet Mol Res,2014,13(2):4627-4634.

綜上所述，NRG-1的多重生物學效應，以及其在心臟微血管與心肌細胞之間信號轉導起著重要作用[38]，加之可調控RISK通路和JAK/STAT通路，可滿足全面激活內源性心肌保護機制的多靶點多效應要求，又有II期臨床證實NRG-1可改善慢性心力衰竭患者心功能，臨床運用安全耐受性好。以NRG-1干預，能同時觸發(fā)多種機制達到預防心肌缺血再灌注損傷，是一種有潛力的心肌保護因子。然而，NRG-1對I/R的多重保護效應，其應用的有效性與安全性，以及下游通路的激活，是否還存在其他內源性或外源性的保護作用，這還需要進一步更深入的研究。

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在 《蘇州市城市規(guī)劃區(qū)河網水系總體規(guī)劃》基礎上，堅持河道分級管理、分級整治的原則，對全市河道進行全面摸底，制定《農村河道疏浚整治規(guī)劃》。同時，加強農村河道的日常管理和定期疏浚。自2006年起，農村河道疏浚整治要求每村完成土方1萬m3，并同步實施岸坡整治、堤防達標、橋閘整修、綠化種植任務。

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收集本院有完整資料的39例鎖骨遠端骨折患者，其中鉤鋼板固定（鉤板組）18例，解剖鎖定板聯合喙鎖縫線固定（復合組）21例。兩組患者一般資料詳見表1，其在性別、年齡、側別及受傷至手術時間等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

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近年人們對I/R的機制在分子水平上有了更深的了解，針對細胞內外的蛋白酶體系已成為新的潛在治療途徑。I/R后氧化應激與胞內鈣超載可激活細胞內外蛋白酶體系，降解細胞外基質，破壞心肌亞細胞結構完整性，其代謝及降解產物也會加重I/R損傷[37]。蛋白酶體在I/R后的心肌細胞損傷及凋亡扮演重要角色，包括鈣蛋白酶、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMPs)，其中MMPs是許多細胞活動重要的調節(jié)劑，促進I/R損傷后病理發(fā)展過程。研究顯示MMP-2，MMP-9在缺血再灌注損傷后表達均有增加。心肌梗死患者再灌注早期血漿MMP-2、MMP-9水平即升高。大鼠心肌缺血再灌模型在使用MMPS抑制劑后，尤其是MMP-2，缺血性損傷相關指標(肌酸激酶等)均有減輕。NRG-1作為有前景的內源性心肌保護因子，對I/R后蛋白酶體系的激活是否有作用，這些都值得研究者們更廣更深入的探索。

我國北方在建設等過程中不僅加大了對城市建設的力度，同時也加強了對公路交通的重視。北方公路在長期使用過程中極易出現翻漿現象，一旦出現該現象，不僅對公路、路基產生極大破壞，同時也嚴重影響該路段的正常使用，極易出現翻車等交通事故，是對我國公共財產和駕駛者人身安全產生極大威脅的主要形式之一。據不完全統(tǒng)計，我國北方公路出現的各類病害中，翻漿現象占據其中的70%以上，基于此，為了提升北方公路整體使用效率和安全性，必須及時對翻漿現象基本原理加以掌握，為翻漿現象分析及決策精確度的提升提供理論基礎。

9Formiga FR,Pelacho B,Garbayo E,et al.Controlled delivery of fibroblast growth factor-1 and neuregulin-1 from biodegradable microparticles promotes cardiac repair in a rat myocardial infarction model through activation of endogenous regeneration[J].J Control Release,2014,173(10):132-139.

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內質網是真核細胞中蛋白質合成、折疊與分泌的重要細胞器。如果內質網功能紊亂，錯誤折疊的蛋白質累積時，細胞通過一系列信號轉導途徑，對其進行應答，這些反應被統(tǒng)稱為未折疊蛋白質應答(unfolded protein response，UPR)。I/R 與活性氧和促炎細胞因子的生成有關，而這兩者都會誘導UPR的凋亡前途徑，促使細胞凋亡[21]。體外實驗研究發(fā)現NRG-1可降低丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶水平，調節(jié)內質網應激(降低CHOP和GRP78蛋白水平)，減少過氧化氫誘導的心肌細胞凋亡，起到心肌保護作用[22]。由以上可以推測NRG-1對I/R后心肌的保護也可能通過抗氧化應激與調節(jié)內質網應激方面起效。

16D'uva G,Aharonov A,Lauriola M,et al.ERBB2 triggers mammalian heart regeneration by promoting cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation[J].Nat Cell Biol,2015,17(5):627-638.

此外，研究發(fā)現缺血再灌注的心肌保護作用還存在RISK信號通路之外的生存激活因子增強途徑，即JAK/STAT通路介導的心肌保護途徑，參與缺血再灌注中細胞應激、生長、增殖、分化和凋亡等多種效應。該途徑可調控基因轉錄和表達，合成新生的效應蛋白進而產生延遲心肌保護作用[34]。有研究發(fā)現NRG1在大鼠腦缺血再灌注損傷中可激活JAK/STAT通路抗細胞凋亡發(fā)揮神經保護效應[35]。在心臟離體灌流模型的器官保存液中加入rhNRG1，發(fā)現其有增加Akt、ERK、STAT3磷酸化作用，從而改善心功能[36]。由此可見，I/R后使用NRG1干預，調控JAK/STAT信號通路的效應有可能被激活，且進一步擴大心肌保護效應。

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（4）如果在進漿量很大的情況下，注漿壓力始終未能升高，則要對漿液的濃度進行調整，縮短其凝膠的時間，以較小的泵量和降低的壓力進行注漿，確保漿液能夠停留在巖層裂隙當中；個別情況下也可進行間歇注漿，但要控制好停頓的時間，不可超出凝膠的時間。

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由表1 可知，曲料生長過程中，水分逐漸遞減，蛋白酶活力前期隨著菌絲生長，酶活力增加，在培養(yǎng)28～32 h時達到最高，之后水分遞減，酶活力也隨之下降。

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公共服務提供憑空想象，認為是做好事，并非當做本職工作和責任，這難以讓民眾信服。公共服務如何得民心、惟民眾是，需要有科學、合理，以民眾為導向的公共服務種類，政府在擔當公共服務提供者的同時需要全盤考慮、精心研究，需要專門的智庫，智庫提出的策略勢必起到明顯效果，因此政府組建專門公共服務創(chuàng)新智庫勢在必行，在為其提供充足經費，使其擁有話語權的同時，時刻監(jiān)督智庫進展，此時的智庫定能為政府提供最具時效性、實用性和可行性的創(chuàng)新政策，最大限度地造福人民，同時政府也要鼓勵支持民間智庫和相關非政府組織的發(fā)展，使其也能為政府、為國家、為人民提供創(chuàng)新政策。

25Kagan VE,Bayir HA,Belikova NA,et al.Cytochrome c/cardiolipin relations in mitochondria: a kiss of death[J].Free Radic Biol Med,2009,46(11):1439-1453.

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在公路施工安全事故的發(fā)生過程中，可以發(fā)現施工中的各類因素都可能引發(fā)安全事故，本文分析的安全事故形成原因主要包括以下方面：

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由于青少年處于叛逆期，對事情沒有判斷正誤的能力，容易沖動急躁，盲目追求獨特個性，對于他人的建議不聽從，只想著彰顯自己的個性，而且對事物都很敏感，如果不給予正確的健康指導，會使其產生焦躁現象，從而影響其行為規(guī)范，做出沖動的事情，對于家長教師以及學生之間的交流，溝通不順都會對學生產生刺激，從而使學生變得脆弱、不自信。

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