張　靜　李樹華　歐陽歡

天津公安醫(yī)院，天津市　300040

右美托咪定應(yīng)用于全身麻醉的研究進展

張靜李樹華歐陽歡

天津公安醫(yī)院，天津市300040

摘要目的：通過右美托咪定對全身麻醉鎮(zhèn)靜的研究，為臨床有效的應(yīng)用提供參考。方法：通過探討右美托咪定藥理、作用及其機制、臨床應(yīng)用，提高對右美托咪定全麻中應(yīng)用的認識。結(jié)果：右美托咪定應(yīng)用于全身麻醉的鎮(zhèn)靜，具有穩(wěn)定血流動力學，減少應(yīng)激、躁動，無呼吸抑制，減少其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物用量等優(yōu)勢。結(jié)論：基于其諸多優(yōu)勢，右美托咪定逐步成為適用于全身麻醉的輔助用藥。

關(guān)鍵詞右美托咪定全身麻醉鎮(zhèn)靜躁動應(yīng)激

右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)作為一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，與以往麻醉藥物相比，其α2腎上腺素受體選擇性(α2∶α1)為1 620∶1，分布半衰期為6min，消除半衰期為2h， 并且具有較大的分布容積(1.33L/kg) 和較高的蛋白結(jié)合率(94%)[1，2]，其藥物代謝動力學變化屬于二室模型。α2腎上腺素受體主要分布在去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前/后膜上，廣泛存在于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)及全身各重要臟器，包括腦橋藍斑、 延髓、脊髓、血管等，分型為：α2A主管鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)阻滯、空間記憶；α2B主管血管收縮、抗寒戰(zhàn)、利尿；α2C主管學習和驚嚇反應(yīng)。DEX與其結(jié)合后，可抑制去甲腎上腺素的釋放，降低血漿中兒茶酚胺的濃度，這藥理作用主要是通過抑制中樞交感神經(jīng)發(fā)放沖動，抑制交感神經(jīng)張力及增強迷走神經(jīng)活動性來實現(xiàn)的。控制神經(jīng)系統(tǒng)傳遞疼痛信號，維持自然非動眼睡眠，緩解患者焦慮和發(fā)揮劑量依賴性鎮(zhèn)靜也有明顯的效果。

1DEX的藥理性質(zhì)

1.1DEX血流動力學機制降低交感張力，增強迷走張力，劑量依賴性地抑制心率。給予低劑量時，阻斷交感神經(jīng)活性，降低血壓，減少血液循環(huán)中兒茶酚胺的含量，降低外周神經(jīng)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞；給予高劑量時，激活α2B、α1，促進血管收縮，升高血壓。

1.2DEX藥理作用DEX無明顯呼吸抑制擴張支氣管，利尿作用，抑制去甲腎上腺素、胰島素、皮質(zhì)醇及生長激素，減少唾液分泌，減少腸蠕動。DEX的遺忘、催眠、抗焦慮、鎮(zhèn)痛作用，增強患者舒適感；DEX的呼吸穩(wěn)定、循環(huán)穩(wěn)定、止涎，加強患者安全性。

2DEX在全身麻醉中的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢

2.1臨床主要應(yīng)用全麻結(jié)束時拔管；麻醉中穩(wěn)定血流動力學，降低心血管事件發(fā)生率，降低死亡率；神外術(shù)中喚醒；減少麻藥用量，減低副作用；輔助局部麻醉；ICU機械通氣患者的鎮(zhèn)靜；非手術(shù)患者的鎮(zhèn)靜；眼科手術(shù)；肥胖患者插管。2009年6月SFDA批準的適應(yīng)證：用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜。

2.2DEX可緩解應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)是指機體在各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激下所出現(xiàn)的全身性非特異性適應(yīng)性反應(yīng)，如自身疾病、環(huán)境因素、隱匿性疼痛及對未來的憂慮都可使患者處于應(yīng)激環(huán)境中。應(yīng)激反應(yīng)最為突出的特點是下丘腦-腺垂體-腎上腺皮層系統(tǒng)、交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動的增強，從而引起一系列生物化學反應(yīng)。適度的應(yīng)激反應(yīng)是生存和發(fā)展所必需的，但過度的應(yīng)激反應(yīng)會引起細胞和體液中蛋白質(zhì)成分改變和一系列功能代謝的變化，產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥?；颊咝g(shù)后應(yīng)激反應(yīng)對患者手術(shù)后的治療、 轉(zhuǎn)歸和預后都有很大的影響[3]。常出現(xiàn)在圍手術(shù)期-圍麻醉期患者，時間約在術(shù)前5~7d至術(shù)后7~12d。圍手術(shù)期患者的焦慮、煩躁和恐懼、應(yīng)激增加患者痛苦，躁動，危及生命安全；術(shù)后遺留的各種痛苦記憶；應(yīng)激造成的各種損傷。引發(fā)我們思考的就是如何盡量減少應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生，將其危害降到最低。由此，抗交感治療在圍術(shù)期患者的重要性凸顯出來：減輕身體不適，減少交感神經(jīng)的過度興奮；減少躁動、焦慮，保護患者安全；降低代謝率，減少氧耗，減輕器官代謝負擔；改善睡眠，誘導遺忘，減少痛苦記憶。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有類似可樂定的中樞抗交感作用，可抑制自主神經(jīng)反射，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮等藥理活性。DEX能有效抑制血漿NE和E濃度的升高，緩解圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)[4]。

2.3DEX可減少躁動的發(fā)生患者常因切口疼痛、吸痰操作、氣管拔管刺激、麻醉劑殘留作用、低氧血癥、膀胱充盈、惡心等誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，導致血壓升高、心率增快、躁動、寒戰(zhàn)等。全麻蘇醒期躁動是一種以興奮、躁動和定向障礙為主要表現(xiàn)的不恰當行為，諸如：肢體無意識動作、哭喊、呻吟、語無倫次及妄想思維[5]。全麻蘇醒期躁動可導致術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，對術(shù)后恢復造成不良影響。目前，臨床上主要依靠芬太尼、異丙酚、哌替啶等鎮(zhèn)痛劑預防和降低全麻蘇醒期躁動的發(fā)生， 但存在明顯的呼吸抑制及蘇醒延遲等副作用[6]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑[7]，其α2腎上腺素受體選擇性(α2∶α1)為1 620∶1，具有類似可樂定的中樞抗交感作用，可抑制自主神經(jīng)反射，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抗焦慮等藥理活性，有效減少術(shù)后麻醉蘇醒躁動的出現(xiàn)。

2.4DEX可增加心血管穩(wěn)定性DEX主要是通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)及其他器官中α2受體的激動，減少血中兒茶酚胺釋放，抑制交感神經(jīng)活性，引起B(yǎng)P和HR的下降，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠和抗焦慮的作用[8，9]。右美托咪定針對心血管系統(tǒng)作用是降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，通過增加心血管中樞腦干中的藍斑和副交感神經(jīng)的輸出，減少交感神經(jīng)的輸出，緩解由于氣管插管、手術(shù)應(yīng)激、麻醉蘇醒和拔管引起的一系列反應(yīng)，從而降低心率、降低血管收縮壓和舒張壓，從而有效地降低血流動力學反應(yīng)，穩(wěn)定患者心血管功能。減少麻醉劑用量作用外，術(shù)中對呼吸系統(tǒng)沒有抑制作用，能夠平穩(wěn)在手術(shù)麻醉結(jié)束時的氣管拔管，縮短氣管拔管時間。減輕抗阿片類藥物引起的肌肉強直，還可以減少寒戰(zhàn)的發(fā)生率，并且對患者起到一定的利尿作用。還有部分研究發(fā)現(xiàn)，DEX還可進行圍術(shù)期控制性降壓，減少術(shù)后患者PCA中阿片類藥物的使用劑量 。并可能發(fā)揮抗心律失常作用，治療頑固性的心動過速，部分學者認為DEX抗心律失常的作用也是值得著重觀察的。

2.5DEX常應(yīng)用于神經(jīng)外科手術(shù)DEX作為一種高性能、藥效較強、不良反應(yīng)較小的咪唑類衍生物,區(qū)別其他鎮(zhèn)靜催眠藥?？梢援a(chǎn)生自然非動眼性睡眠，在術(shù)中不會抑制患者的正常呼吸，而且具有保護心、腦、腎等器官功能的作用[10]。Abdelmageed等[11]研究表明,DEX應(yīng)用在全麻患者，不影響拔管期間呼吸頻率、氧飽和度、動脈血pH值和動脈二氧化碳分壓，并且氧合指數(shù)明顯提高。在神經(jīng)外科手術(shù)中全麻患者使用藥物的要求相對較高，針對神經(jīng)外科手術(shù)的特殊要求，在手術(shù)進行過程中要求能對全麻患者可以隨時的喚醒，需要時要進行神經(jīng)生理學的常規(guī)檢查，所以要求全身麻醉輔助藥物既要達到充分鎮(zhèn)痛及維持全身深度麻醉，還要能在手術(shù)中隨時喚醒患者，還不能抑制患者的正常呼吸。常規(guī)的芬太尼、丙泊酚等麻醉藥物并不能達到神經(jīng)外科手術(shù)的全部要求，而右美托咪定區(qū)別于常規(guī)麻醉藥物的恰恰是其特有的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及對呼吸無抑制的作用，并且是目前唯一的一種手術(shù)中隨時可喚醒的藥物[12]。

3DEX的臨床應(yīng)用

3.1DEX與其他藥物的相互作用臨床應(yīng)用中證實DEX和麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和阿片類可能導致藥物作用的增強。國外研究報道已明確DEX與咪達唑侖、丙泊酚、異氟烷、七氟烷及阿芬太尼存在影響。右美托咪定與咪達唑侖、丙泊酚、七氟烷及阿芬太尼之間未發(fā)現(xiàn)明確藥動學相互作用。但由于可能存在藥效學相互作用，當聯(lián)合用藥時，要注意降低本品或麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和阿片類藥物的劑量。在臨床操作中往往全身麻醉的誘導與維持藥物的使用劑量都得到一定程度的節(jié)省。因此，DEX輔助全麻不僅鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于單純使用傳統(tǒng)藥物，提高手術(shù)安全性，而且創(chuàng)出一定經(jīng)濟效益。

3.2DEX的不良反應(yīng)及機制右美托咪定不良反應(yīng)常見為心動過緩。Gerlach等研究表明，右美托咪定鎮(zhèn)靜可誘發(fā)心跳驟停，原因可能與患者的基礎(chǔ)疾病或藥物過度抑制交感神經(jīng)甚至抑制心臟竇房結(jié)有關(guān)； 應(yīng)用右美托咪定者如果心率下降超過基礎(chǔ)值30%，則發(fā)生嚴重心動過緩甚至心臟無脈電活動的風險顯著增高，臨床工作中需注意加強監(jiān)測[13]。DEX對心血管系統(tǒng)具有雙相調(diào)節(jié)作用，初始大劑量直接激動血管平滑肌α2腎上腺受體產(chǎn)生短暫性的高血壓，心率反射性降低，持續(xù)小劑量通過中樞抗交感作用和興奮迷走神經(jīng)來降低血壓和心率[14，15]。

3.3DEX使用的注意事項

3.3.1給予合適的患者和合適的給藥劑量。慎用于低血容量和心臟傳導阻滯患者。右美托咪定適于緩慢靜脈輸注，大劑量、快速注射會引起α1受體興奮，表現(xiàn)血壓上升， 然后才逐漸出現(xiàn)降壓和降心率的作用，所以禁忌快速靜脈注射[16]。

3.3.2根據(jù)患者的反應(yīng)。麻醉深度對其使用全麻藥物鎮(zhèn)靜藥物、鎮(zhèn)痛藥物濃度進行適當調(diào)節(jié)。

3.3.3持續(xù)使用DEX,血壓和心率出現(xiàn)一定程度的下降，僅用常規(guī)處理措施如：停止輸注或加快輸液速度即可，血壓和心率會慢慢恢復至正常，這可能與負荷量、 迷走神經(jīng)張力高和血容量低有關(guān)。但是若持續(xù)收縮壓<80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，則給予藥物干預， 如靜注麻黃堿5~10mg； 每分鐘心率<50次，則應(yīng)給予藥物干預， 如靜注0.2~0.5mg阿托品。

4小結(jié)與展望

右美托咪定(DEX)具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感作用，有利于血流動力學穩(wěn)定，減少應(yīng)激、躁動，無呼吸抑制，明顯降低鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物的使用劑量，減少藥物過量引起的不良反應(yīng)，提高患者的舒適度和滿意度。其中諸多優(yōu)勢的存在，現(xiàn)已逐步成為廣泛推廣于臨床的全麻輔助用藥。但其用藥劑量、配伍藥物的使用劑量仍需進一步臨床研究來證實。

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(編輯羽飛)

收稿日期2014-09-11

中圖分類號：R614.2

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)03-0313-03