曾育輝 張凡 楊貞文 梁秋玲 曾智恒

[摘要] 目的 觀察替格瑞洛和辛伐他汀早期聯(lián)合治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床療效。 方法 選擇2014年1月～2015年5月在本院就診的78例不穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機分為治療組（n=40）、對照組（n=38）。兩組均常規(guī)應用硝酸酯類、β-受體阻滯劑和阿司匹林等藥物治療，治療組予替格瑞洛和辛伐他汀治療。隨訪3個月，觀察兩組的臨床療效和主要心臟不良事件。 結果 治療組治療有效率92.50%，對照組治療有效率71.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療組主要心臟不良事件發(fā)生率12.50%，對照組主要心臟不良事件發(fā)生率28.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 替格瑞洛和辛伐他汀早期聯(lián)合治療不穩(wěn)定性心絞痛可明顯提高治療有效率，減少主要心臟不良事件的發(fā)生。

[關鍵詞] 替格瑞洛；辛伐他??；不穩(wěn)定性心絞痛

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）29-0079-03

Observation of the clinical therapeutic effect of ticagrelor and simvastatin in the early treatment of unstable Angina

ZENG Yuhui ZHANG Fan YANG Zhenwen LIANG Qiuling ZENG Zhiheng

Department of Emergency， the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080， China

[Abstract] Objective To observe the clinical therapeutic effect of ticagreclor and simvastatin in the early treatment of unstable angina. Methods A total of 78 unstable angina patients admitted in the first affiliated hospital of Guangdong Pharmaceutical University from January 2014 to May 2015 were randomly divided into treatment group（n=40） and control group（n=38）. Two groups were given drugs of nitrates，beta-blocker and aspirin. While the treatment group was additional treated with ticagreclor and simvastatin. After three months follow-up， the clinical therapeutic effect and the events of major adverse cardiac were observed in both groups. Results For the treatment group and the control group，the improvement of clinical therapeutic effect was（92.50% vs 71.05%，P<0.05）. The events of major adverse cardiac was significant （12.50% vs 28.95%，P<0.05）. Conclusion Associated with ticagreclorl and simvastatin to early treat unstable angina can improve the clinical therapeutic effect and decrease the major adverse cardiac events significantly.

[Key words] Ticagrelor； Simvastatin； Unstable angina

根據2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定性心絞痛臨床治療指南，針對該疾病的發(fā)病機制中存在明顯的血小板過度聚集及動脈粥樣硬化斑塊的破裂、內皮細胞功能受損，因此治療上目前特別強調抗血小板、調脂和穩(wěn)定動脈粥樣斑塊。但由于目前抗血小板藥物包括氯吡格雷等易存在抗藥性和個體差異，不少臨床醫(yī)生工作中對調脂藥物在發(fā)病早期需要盡早使用及后續(xù)治療階段需要長期堅持使用的重要性認識不足，造成患者的病情反復發(fā)作并加重。而替格瑞洛作為近年新推出的一種新型抗血小板藥物，不同于既往的氯吡格雷等抗血小板藥物，在藥理機制中它與血小板P2Y12ADP可逆性結合，其本身和它的代謝產物都具有抗血小板活性，在不同患者之間使用表現出來的抗血小板聚集反應的差異性較小，因此起效更快，不易產生抗藥性[1，2]；而辛伐他汀作為常用的調脂藥物，同時具有穩(wěn)定冠狀動脈粥樣斑塊的多效性作用。本研究旨在探討兩種藥物聯(lián)合應用對進一步提高不穩(wěn)定性心絞痛的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2015年5月住院并隨訪的78例符合2012年ACCF/AHA制定的不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療指南的患者[3]，根據研究目的隨機分為兩組：治療組40例，其中男27例，女13例，年齡43～76（62.1±13.9）歲；對照組38例，其中男23例，女15例，年齡41～75（61.0±12.8）歲。兩組的性別、年齡、體重指數、餐前和餐后血糖水平、血壓、非HDL-C（包括LDL-C+VLDL-C）水平、心肌同工酶和心臟射血分數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究得到廣東藥學院附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有入組患者知情同意并簽字確認。

1.2 治療方法

兩組均按照2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定心絞痛的治療指南，予擴血管的硝酸酯類、抗血小板的阿司匹林和營養(yǎng)心肌的萬爽力等。治療組在此基礎上立即予替格瑞洛片（商品名：倍林達，江蘇阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20130020，規(guī)格90 mg/片）180 mg頓服，再按90 mg，2次/d，口服。辛伐他汀片（商品名：舒降之，杭州默沙東藥業(yè)，國藥準字H19990366，規(guī)格20 mg/片）20 mg晚間頓服，1次/d，口服。出院后囑患者每2周復診一次，規(guī)律門診隨訪3個月。研究期間專人負責做好對隨訪患者的電話提醒服務：包括藥物的及時服用和提醒患者復診時間，減少研究數據的偏差。研究總療程為3個月。

1.3 觀察指標

（1）研究期間統(tǒng)計主要心臟不良事件（MACE）的發(fā)生情況（包括心絞痛發(fā)作次數、心肌梗死和死亡事件總和），安排專人統(tǒng)計患者的心絞痛發(fā)作次數并要求患者心絞痛發(fā)作后立即到急診觀察。（2）用藥前后每隔3 d進行心電圖對比，觀察心電圖中包括ST段等反映心肌缺血指標的恢復情況，同時抽血檢查心肌同工酶的變化情況并進行對比。每次門診復診時檢查心電圖變化情況。（3）療程前后每月監(jiān)測肌酸磷酸激酶、凝血四項（凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間和纖維蛋白原）、血常規(guī)和肝腎功能；觀察皮膚黏膜和內臟出血情況、有無肌痛或肌無力、有否呼吸困難等不適。

1.4 療效評價標準[4]

（1）顯效：胸痛未再發(fā)作或發(fā)作次數減少≥75%，患者基本恢復正常的工作和生活，心功能分級處于Ⅰ級狀態(tài)。（2）有效：胸痛發(fā)作次數減少≥50%，但小于75%，患者部分恢復工作和生活，心功能分級處于Ⅱ級狀態(tài)。（3）無效：胸痛發(fā)作次數減少<50%，病情發(fā)展為心肌梗死、心力衰竭或死亡?；颊吖ぷ骱蜕钔耆芟?，心功能分級處于Ⅲ～Ⅳ級之間。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行研究數據分析。計數資料以百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

見表1。治療組治療有效率92.50%，對照組治療有效率71.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表1 兩組療效比較

注：與對照組臨床總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組MACE發(fā)生率比較

見表2。治療組主要心臟不良事件發(fā)生率12.50%，對照組主要心臟不良事件發(fā)生率28.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示加用替格瑞洛和辛伐他汀進行強化治療，可以明顯減少主要心臟不良事件的發(fā)生。

表2 兩組MACE發(fā)生率比較

注：與對照組MACE發(fā)生率比較，P<0.05

2.3 不良反應

共5例發(fā)生局部皮膚的淤點出血，其中治療組3例、對照組2例，但是后續(xù)觀察皮膚瘀點沒有繼續(xù)擴大，1例出現少量牙齦出血。治療組2例患者感覺輕度呼吸困難后癥狀可以自行緩解。治療組有1例在用藥2個月后感覺有輕度的下肢肌肉酸痛但是后續(xù)觀察可以自行緩解。用藥期間檢查凝血四項、肌酶和血常規(guī)等各項監(jiān)測指標無特別異常升高或降低。

3 討論

按照2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定性心絞痛的治療管理指南，認為對于不穩(wěn)定性心絞痛患者要高度重視早期抗血栓治療。針對不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)病機制主要表現為血小板過度激活和血栓形成，為了阻斷其病理進程，盡早并充分阻止血栓聚集成為臨床治療的重點，在雙聯(lián)抗血小板治療藥物中，阿司匹林和氯吡格雷是臨床常用的聯(lián)合方案[5]。阿司匹林通過不可逆抑制血小板環(huán)氧合酶的生成而起作用，但抗血小板作用較弱、起效慢，用于消化道潰瘍和支氣管哮喘等患者存在明顯的副作用和禁忌證；氯吡格雷作為較新的抗血小板制劑，通過不可逆抑制血小板受體起作用。實際使用中也發(fā)現不少缺點，因為它口服后需要通過肝細胞代謝，轉化率易不一致，同時受伴隨治療藥物干擾，血小板抑制作用差異大，不同的患者對其反應性差異較大，存在部分抗藥性[6]。為了解決上面的臨床難點，替格瑞洛作為全新的抗血小板藥物被研究出來，其主要代謝產物能夠可逆性與血小板受體結合，具有起效快、抗藥性少、作用強度適中的優(yōu)點。同時因為它對血小板的作用為可逆抑制，停藥后作用消失較快，造成嚴重出血等副作用也就相對較少，因此在國內最近幾年開始逐步得到應用。2012年ACCF/AHA 不穩(wěn)定型心絞痛治療指南認為替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物[7]。有關替格瑞洛的PLATO研究結果顯示，在經過12個月的治療后，相比于氯吡格雷，替格瑞洛可以進一步顯著降低患者的主要心血管不良事件，同時并沒有增加總體的大出血風險[8]?；谏鲜鲅芯拷Y果，2012年ACCF/AHA 治療指南提出對于不穩(wěn)定心絞痛患者，在使用血小板P2Y12受體抑制劑治療時可以優(yōu)先選擇替格瑞洛。因此建議臨床上對不穩(wěn)定心絞痛患者，可以考慮盡早使用替格瑞洛藥物以強化抗血小板治療，當然對無禁忌證的患者還是要長期添加阿司匹林口服，并注意在發(fā)病早期充分進行抗凝治療。

辛伐他汀是防治動脈粥樣硬化的他汀類調脂藥，在不穩(wěn)定心絞痛患者中應用還有其他多向性效應[9]，包括：①他汀類藥物的減輕斑塊局部炎癥反應及穩(wěn)定斑塊纖維帽，防止斑塊炎癥擴大化和斑塊破裂。②增加一氧化氮合酶活性，改善血管內皮功能，防止血管過早的硬化損傷。冠心病患者在中斷他汀治療后，內皮保護的功能消失并且會造成內皮的損傷加重[10]。為了觀察中斷調脂藥物對人體的動脈血管產生何種效應，有研究發(fā)現，這種中斷他汀治療的“放棄效應”是獨立于它的調節(jié)血脂功效之外的[11]，這充分說明了它的臨床價值。2014年美國國家脂質協(xié)會（national lipid association，NLA）發(fā)表的《以患者為中心治療血脂異常指南建議書》提出，以降低急性心腦血管疾病風險為血脂異常管理的最終目標，強調了他汀類藥物在其中的重要作用[12]。但是在目前的臨床實踐中，人們對調脂藥物的使用還是存在誤區(qū)，認為存在明顯血脂升高的病例才需要使用。或者是在病情穩(wěn)定、血脂正常后就過早停用調脂藥物，忽視了現行臨床指南提倡對急性冠脈綜合征患者調脂藥物要盡早并長期堅持服用，中斷他汀治療后其多效作用性將會消失甚至反彈，這也是導致不良心血管事件發(fā)生的原因之一[13]。按照2014年中國專家組發(fā)表的中國膽固醇教育計劃[14]，認為包括辛伐他汀在內的他汀類藥物是防治急性心腦血管疾病的首選調脂藥物，并強調必須使低密度脂蛋白水平達標才能充分發(fā)揮其穩(wěn)定動脈粥樣斑塊的作用。按照說明中等強度合理用藥，不提倡大劑量強化治療，他汀類藥物還是具有良好的安全性和耐受性，當然在使用過程中要做好對其副作用問題的監(jiān)測[15]。

綜上所述，通過治療組從診斷早期加用替格瑞洛和辛伐他汀進行聯(lián)合治療，強化抗血小板和調脂穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，用藥隨訪3個月，可以發(fā)現強化用藥組經過積極的治療，許多患者完全或基本恢復了正常的生活質量，這是非常有臨床意義的，提示在實際工作中可以考慮盡早應用替格瑞洛和辛伐他汀進行強化治療，往往能夠充分發(fā)揮防止血小板聚集和穩(wěn)定動脈粥樣斑塊破裂的作用，更進一步提高治療有效率，減少主要心臟不良事件的發(fā)生，防止患者的病情反復發(fā)作。下一步本研究計劃擴大樣本、延長隨訪用藥時間繼續(xù)觀察。

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（收稿日期：2015-08-14）