許曉雪，曹云峰，朱志 圖，房中 則，孫 曉宇，孫 宏治 （大連化學(xué)物理研究所藥用資源開(kāi)發(fā)研究組，遼寧 大連6000；遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，遼寧錦州 000；天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理教研室，天津 00070）

·基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)·

遼寧地區(qū)代謝病患病率的普查和癌癥患者中的氨基酸代謝紊亂的研究

許曉雪1，曹云峰2，朱志 圖2，房中 則3，孫 曉宇2，孫 宏治2（1大連化學(xué)物理研究所藥用資源開(kāi)發(fā)研究組，遼寧 大連116000；2遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，遼寧錦州 121000；3天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理教研室，天津 300070）

目的：通過(guò)采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)3 363例遼寧地區(qū)成人患者進(jìn)行代謝病檢測(cè)，分析其代謝病的發(fā)病率和癌癥患者中氨基酸代謝紊亂情況．方法：利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，對(duì)遼寧地區(qū)的3 363例患者進(jìn)行氨基酸、酰基肉堿及其相對(duì)應(yīng)比值的檢測(cè)，對(duì)代謝病患病率、各種疾病發(fā)生代謝病的概率和癌癥患者中代謝病指標(biāo)和預(yù)后進(jìn)行分析．結(jié)果：采用串聯(lián)質(zhì)譜分析法測(cè)定3 363例成人患者的氨基酸和肉堿水平，確診遺傳代謝病病例 1 033，其中男性 612例、女性 421例．陽(yáng)性率是30．7%．其概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于新生兒的發(fā)病率．腫瘤科室、消化科室和神經(jīng)科室的患者陽(yáng)性發(fā)病率較高，均高于30%．另外針對(duì)486例腫瘤患者中的 299例乳腺癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌與谷氨酸代謝密切相關(guān)，谷氨酸代謝指標(biāo)異常且降低．274例肺癌患者中組氨酸代謝較異常且降低．串聯(lián)質(zhì)譜方法對(duì)成人的代謝病檢測(cè)對(duì)于患者早期篩查和診斷以及預(yù)后有重要的應(yīng)用意義．結(jié)論：谷氨酸可作為乳腺癌患者早期診斷的一個(gè)特異性指標(biāo)，同樣肺癌中組氨酸的表現(xiàn)為低于正常下限，這個(gè)指標(biāo)可以應(yīng)用于肺癌的早期診斷中．這兩個(gè)指標(biāo)對(duì)于個(gè)體化治療和預(yù)后也有很重要的應(yīng)用價(jià)值．

串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)；癌癥；代謝??；發(fā)病率

0 引言

目前代謝疾病已經(jīng)嚴(yán)重危害到人類的健康．在過(guò)去一個(gè)世紀(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的慢性代謝性疾病的發(fā)病率急劇增加，特別是肥胖和2型糖尿病［1］．常見(jiàn)代謝性疾病的出現(xiàn)都會(huì)減少當(dāng)代人們的壽命．人群中代謝疾病的患病率逐漸增加，因此對(duì)代謝疾病進(jìn)行檢測(cè)也引起越來(lái)越多的關(guān)注．我們開(kāi)發(fā)使用串聯(lián)質(zhì)譜法（LS-MS／MS）［2］作為遺傳代謝疾病的早期檢測(cè)和確診平臺(tái)．最近幾年串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)成為迅速發(fā)展起來(lái)的定量分析技術(shù)，具有高靈敏度、高通量、高特異性、高精準(zhǔn)度、高選擇性、自動(dòng)化程度高的特點(diǎn)．液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)結(jié)合了色譜、質(zhì)譜兩者的優(yōu)點(diǎn)，將色譜的高分離心性能和質(zhì)譜的高鑒別特點(diǎn)相結(jié)合，組成了較完美的現(xiàn)代分析技術(shù)［3］．是微量物質(zhì)檢測(cè)的首選方法．串聯(lián)質(zhì)譜已成為一種成熟的技術(shù)，在許多領(lǐng)域特別是在藥學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮了巨大作用［4］．串聯(lián)質(zhì)譜法作為一種診斷工具具有一些關(guān)鍵的優(yōu)勢(shì)［5］．串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)已經(jīng)成為新生兒疾病篩查最重大的發(fā)展之一．一次實(shí)驗(yàn)?zāi)芡瑫r(shí)檢測(cè)包括氨基酸、脂肪酸及有機(jī)酸等多種疾?。?］．每年新生兒患代謝病的比率逐漸升高，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展有助于這類疾病在發(fā)病前的干預(yù)治療．但是對(duì)于成人的代謝病串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的檢測(cè)比較少，本文通過(guò)分析代謝紊亂與疾病之間的關(guān)系可以將其應(yīng)用于成人的早期診斷和預(yù)后治療．研究表明，新生兒的低賴氨酸飲食治療、補(bǔ)充肉堿等緊急的治療可能在分解代謝過(guò)程中明顯降低早期診斷患者的發(fā)病率和死亡率［7－8］．而對(duì)于這種預(yù)后治療同樣適用于成人．本文分析的結(jié)果對(duì)于成人的預(yù)后治療有一定的應(yīng)用價(jià)值．

代謝紊亂與常見(jiàn)癌癥發(fā)生增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)有著密切的關(guān)系［9］．與癌癥相關(guān)的代謝紊亂的機(jī)理也是相當(dāng)復(fù)雜，并且尚不十分清楚．臨床上以骨骼肌和脂肪大量消耗為主要特征，大約 50%的晚期癌癥患者和約80%的末期患者發(fā)生代謝紊亂［10］，但是癌癥代謝紊亂的病因迄今還不清楚．大約三分之一的癌癥患者死于癌癥代謝紊亂而不是腫瘤本身．雖然臨床表現(xiàn)明顯，但是對(duì)其機(jī)制的研究很少，成為癌癥患者臨床治療中亟待解決的問(wèn)題［11］．

目前女性乳腺癌患者的數(shù)量正在增加．據(jù)報(bào)道，每年有超過(guò)110萬(wàn)的世界各地女性被診斷患乳腺癌，并且其中 41萬(wàn)人死于乳腺癌［12］．據(jù)統(tǒng)計(jì) 2008年全球有161百萬(wàn)人診斷為肺癌，約占全球所有新癌癥的12．7%．肺癌是男性和女性中最常見(jiàn)的癌癥［13］，本文分別分析了乳腺癌、肺癌與代謝病的關(guān)系，因此本文研究癌癥患者中的氨基酸代謝紊亂對(duì)于癌癥早期診斷和預(yù)后治療也有重大的意義．

1 研究方法和數(shù)據(jù)集

1．1 遼寧地區(qū)患者數(shù)據(jù)與代謝病的科室分布情況

本研究是基于3 363例遼寧地區(qū)的成人患者進(jìn)行代謝病檢測(cè)普查．3 363例患者均為入院患者，分別患不同的疾?。畬?duì)3 363例患者運(yùn)用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，共檢測(cè)93個(gè)指標(biāo)，其中包括23種氨基酸、26個(gè)酰基肉堿及44個(gè)其相對(duì)應(yīng)的比值．3 363例樣本包括3 307例疾病患者和 57例正常人．3 307例患者分布在不同的科室，首先我們從住院科室分析了患代謝病的陽(yáng)性率（表 1）．從表中可以看出遼寧地區(qū)的總樣本為3 363例，陽(yáng)性數(shù)目為1 033例．陽(yáng)性率為30．7%．分布在腫瘤科室的患者陽(yáng)性率達(dá)到30．2%，還有神經(jīng)內(nèi)科和消化科室患者的陽(yáng)性率也都高于 30%．說(shuō)明癌癥患者患代謝病的比率非常大．

表1 科室代謝病分布情況

1．2 代謝病種類和分布 基于3 363例臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果，我們得到了陽(yáng)性樣本中的不同代謝病所占的比例（表2）．其中代謝病分為三類:氨基酸代謝障礙、有機(jī)酸代謝障礙、脂肪酸代謝障礙．氨基酸代謝障礙包括18種代謝病:瓜氨酸血癥、楓糖尿病、甘氨酸血癥、瓜氨酸血癥Ⅱ型、酪氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、精氨酸血癥、高苯丙氨酸血癥等．有機(jī)酸代謝障礙包括12種代謝病:戊二酸血癥Ⅰ型、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、多種羧化酶缺乏癥、丙二酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶 A羧化酶缺乏癥等．脂肪酸代謝障礙包括15種代謝病:肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、肉堿?；莆幻溉毕?、極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、中鏈?；o酶 A脫氫酶缺乏癥、短?；o酶 A脫氫酶缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、長(zhǎng)鏈羥?；o酶 A脫氫酶缺乏癥等．從表2中可以看出高瓜氨酸血癥陽(yáng)性率是38%，低游離肉堿血癥的陽(yáng)性率是 13．7%；高羥丁?；鈮A血癥的陽(yáng)性率是9．9%．說(shuō)明在這些代謝疾病中高瓜氨酸血癥最為常見(jiàn)．

表2 不同代謝病的分布比例

1．3 各種疾病患者出現(xiàn)代謝病的分布情況 疾病與代謝病之間的關(guān)系越來(lái)越受到人們的重視，疾病可能引起內(nèi)分泌代謝的紊亂，代謝紊亂也可導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生．代謝紊亂可能使多器官受累:會(huì)出現(xiàn)肝脾腫大、脂肪肝、肝硬化等一些肝臟疾病；腎功能受損、神行代謝酸中毒；心律失常、心衰、心功能不全；肌張力低下、骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、骨骼肌損害；癲癇、腦水腫、昏迷等代謝性腦??；低血糖、貧血、各種臆?。桓姑浉篂a、不明原因的肥胖等消化系統(tǒng)疾?。黄ふ?、頑固性皮膚病、發(fā)質(zhì)異常等疾?。虼嘶诟鞣N疾病患代謝病的分布情況（表3），我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌中高丙酰肉堿血癥最為常見(jiàn)，肺癌中低游離肉堿血癥比較常見(jiàn)；腦血管病、乳房腫物等疾病中高瓜氨酸血癥比較常見(jiàn)．

表3 各種疾病出現(xiàn)代謝病的分布情況

1．4 乳腺癌患者的特異性代謝指標(biāo) 本研究對(duì) 299例乳腺癌患者進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)得到了93個(gè)氨基酸、酰基肉堿及其相對(duì)應(yīng)的比值，同時(shí)也檢測(cè)了57例正常人的93個(gè)氨基酸、酰基肉堿及其相對(duì)應(yīng)的比值．基于乳腺癌患者的93個(gè)指標(biāo)值和 57例正常人的 93個(gè)指標(biāo)值做差異分析并進(jìn)行相關(guān)性分析．首先我們統(tǒng)計(jì)了93個(gè)指標(biāo)在299例乳腺癌患者和正常人中分別出現(xiàn)異常的人數(shù)，我們想要找到在乳腺癌患者中出現(xiàn)異常人數(shù)較多且在正常人中出現(xiàn)異常人數(shù)較少的指標(biāo)，我們認(rèn)為這樣的指標(biāo)是乳腺癌的特異性指標(biāo)．然后我們對(duì) 299例乳腺癌患者與 57例正常人的93個(gè)指標(biāo)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，每一個(gè)指標(biāo)都會(huì)分別得到乳腺癌患者和正常人中出現(xiàn)異常人數(shù)的比率，將得到的乳腺癌患者和正常人的兩組比率值運(yùn)用SPSS軟件做Mann-Whitney U檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示93個(gè)指標(biāo)值在乳腺癌組與正常組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＝0．011＜0．05．為了找出差異的指標(biāo)，本文對(duì)這 93個(gè)指標(biāo)值分別進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、組氨酸（His）、絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）、丙?；鈮A（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙酰基肉堿／乙?；鈮A（C3／C2）、丁?；鈮A／辛?；鈮A（C4／C8）與乳腺癌有密切的關(guān)系．299例患者中大部分患者的11種檢測(cè)指標(biāo)都會(huì)出現(xiàn)異常，而正常人的這些檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有出現(xiàn)異常．其中谷氨酸、組氨酸、丙酰基肉堿、甘氨酸／丙氨酸這些指標(biāo)異常的人數(shù)分別是105、73、53、41．異?；颊吲c乳腺癌患者的比例分別為0．35、0．24、0．18、0．14．結(jié)果顯示這些指標(biāo)與乳腺癌的關(guān)系較為密切．我們又分別考慮這 4個(gè)異常指標(biāo)在乳腺癌患者中的指標(biāo)升高與降低情況．發(fā)現(xiàn)在 105例乳腺癌異常患者中有 100位患者谷氨酸指標(biāo)低于正常下限，說(shuō)明乳腺癌患者中谷氨酸的指標(biāo)呈降低趨勢(shì)．在 73例乳腺癌異常患者中有 66位患者組氨酸指標(biāo)低于正常下限，說(shuō)明乳腺癌患者中組氨酸的指標(biāo)呈降低趨勢(shì)．在53例乳腺癌異?；颊咧杏?1位患者丙?；鈮A指標(biāo)高于正常上限，說(shuō)明乳腺癌患者中丙酰基肉堿的指標(biāo)呈升高趨勢(shì)．在41例乳腺癌異?；颊咧杏?38位患者甘氨酸／丙氨酸指標(biāo)低于正常下限，說(shuō)明乳腺癌患者中甘氨酸／丙氨酸的指標(biāo)呈降低趨勢(shì)．其中谷氨酸與乳腺癌有著非常密切的關(guān)系．我們將與乳腺癌相關(guān)的主要特異性指標(biāo)提取出來(lái)見(jiàn)表4．

表4 乳腺癌相關(guān)的代謝病特異性指標(biāo)

對(duì)于正常人中異常人數(shù)我們?nèi)×丝側(cè)藬?shù)的十分之一也就是5作為閾值，我們認(rèn)為小于閾值5為誤差范圍內(nèi)．同時(shí)我們?nèi)∪橄侔┗颊弋惓Ｈ藬?shù)大于100的，我們認(rèn)為這些指標(biāo)是乳腺癌患者的特異指標(biāo)．我們將乳腺癌患者中出現(xiàn)異常人數(shù)較多且在正常人中出現(xiàn)較少人數(shù)的指標(biāo)作為乳腺癌特異性的指標(biāo)．鳥(niǎo)氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）在 253例乳腺癌患者中表現(xiàn)異常，占總?cè)橄侔┤藬?shù)的0．85，正常人中異常的人數(shù)是4，占總正常人數(shù)的0．07．我們認(rèn)為這個(gè)指標(biāo)與乳腺癌有著密切的關(guān)系，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)253個(gè)異常的乳腺癌患者中有232人該指標(biāo)低于正常下限，預(yù)測(cè)乳腺癌患者中指標(biāo)鳥(niǎo)氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）呈降低趨勢(shì)．同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)乙?；鈮A（C2）、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）、肉豆蔻烯酰基肉堿／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）這些指標(biāo)在乳腺癌患者中異常的人數(shù)都大于100，這些指標(biāo)也與乳腺癌相關(guān)．同時(shí)發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中乙?；鈮A（C2）指標(biāo)升高、肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．與乳腺癌相關(guān)的特異性指標(biāo)的升高與降低情況見(jiàn)表5．

表5 乳腺癌特異性指標(biāo)情況

1．5 肺癌患者的特異性代謝指標(biāo) 本研究通過(guò)對(duì)274例肺癌患者進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)得到了 93個(gè)氨基酸、?；鈮A及其相對(duì)應(yīng)的比值，同時(shí)也檢測(cè)了57例正常人的93個(gè)氨基酸、?；鈮A及其相對(duì)應(yīng)的比值．基于肺癌患者和57例正常人的93個(gè)指標(biāo)值做差異和相關(guān)性分析．首先我們統(tǒng)計(jì)了93個(gè)指標(biāo)在 274例肺癌患者和正常人中分別出現(xiàn)異常的人數(shù)，期待能夠找到在肺癌患者中出現(xiàn)異常人數(shù)較多且在正常人中出現(xiàn)異常人數(shù)較少的指標(biāo)，我們認(rèn)為這樣的指標(biāo)是肺癌的特異性指標(biāo)．我們對(duì)274例肺癌患者與57例正常人中93個(gè)指標(biāo)值進(jìn)行分析，其中的異常指標(biāo)出現(xiàn)在正常人和肺癌組人數(shù)比率的兩組值運(yùn)用SPSS軟件也做了Mann-Whitney U檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示93個(gè)指標(biāo)值在肺癌組與正常組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異．P＝0．007＜0．05．因此進(jìn)一步對(duì)照分析并獲得了肺癌的相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)結(jié)果顯示丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、組氨酸（His）、絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）、丙?；鈮A（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙?；鈮A／乙?；鈮A（C3／C2）、丁?；鈮A／辛?；鈮A（C4／C8）與肺癌有密切的關(guān)系．說(shuō)明這些指標(biāo)是肺癌的特異性指標(biāo)．其中組氨酸（His）、谷氨酸、絲氨酸這些指標(biāo)異常的人數(shù)分別是98、59、42．異常患者與肺癌患者的比例分別為0．36、0．21、0．15．結(jié)果顯示這些指標(biāo)與肺癌的關(guān)系較為密切．我們又分別考慮這3個(gè)異常指標(biāo)在肺癌患者中出現(xiàn)異常指標(biāo)的升高與降低情況．發(fā)現(xiàn)在98例肺癌異?；颊咧杏?2位患者組氨酸指標(biāo)低于正常下限，說(shuō)明肺癌患者中組氨酸的指標(biāo)呈降低趨勢(shì)．在 59例肺癌異?；颊咧杏?53位患者谷氨酸指標(biāo)低于正常下限，說(shuō)明肺癌患者中谷氨酸的指標(biāo)呈降低趨勢(shì)．在 42例肺癌異?；颊咧杏?2位患者絲氨酸指標(biāo)低于正常下限，說(shuō)明肺癌患者中絲氨酸的指標(biāo)呈降低趨勢(shì)．而在肺癌患者中，與肺癌有著緊密關(guān)系的是組氨酸（His）．我們提取出與肺癌相關(guān)的主要特異性指標(biāo)見(jiàn)表6．

表6 肺癌相關(guān)的代謝病特異性指標(biāo)

對(duì)于正常人中異常人數(shù)我們?nèi)×丝側(cè)藬?shù)的十分之一也就是5作為閾值，我們認(rèn)為小于閾值5為誤差范圍內(nèi)．我們?nèi)》伟┗颊弋惓Ｈ藬?shù)大于100的，我們認(rèn)為這些指標(biāo)是肺癌患者特異的指標(biāo)．鳥(niǎo)氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）在肺癌患者中異常的人數(shù)是 235，占總的肺癌人數(shù)的0．86，正常人中異常的人數(shù)是4，占總的正常人數(shù)的0．07．我們認(rèn)為這個(gè)指標(biāo)與肺癌有著密切的關(guān)系，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)235個(gè)異常的乳腺癌患者中有212人這個(gè)指標(biāo)低于正常下限，預(yù)測(cè)在肺癌患者中該指標(biāo)呈降低趨勢(shì)．同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）、肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）、乙?；鈮A／游離肉堿（C2／C0）這些指標(biāo)異常的人數(shù)都大于100，這些指標(biāo)也是肺癌相關(guān)的指標(biāo)．在肺患者中瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高、肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚酰基肉堿（C14∶1／C16）升高、乙?；鈮A／游離肉堿（C2／C0）降低．與肺癌相關(guān)的特異性指標(biāo)的升高與降低情況見(jiàn)表7．

表7 肺癌特異性指標(biāo)情況

2 結(jié)果

2．1 代謝病患病率與各種疾病發(fā)生代謝病的概率

遼寧地區(qū)的總樣本為3 363例，陽(yáng)性數(shù)目為1 033例．代謝病發(fā)生的陽(yáng)性率為30．7%．分布在腫瘤科室患者的陽(yáng)性率達(dá)到 30．2%，神經(jīng)內(nèi)科和消化科室的患者的陽(yáng)性率也都高于 30%．說(shuō)明癌癥患者患代謝病的比率非常大．癌癥與代謝病有著密切的關(guān)系．

基于3 363例遼寧地區(qū)臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果，我們得到了陽(yáng)性樣本中的不同代謝病所占的比例，發(fā)現(xiàn)高瓜氨酸血癥陽(yáng)性率是 38%，低游離肉堿血癥的陽(yáng)性率是 13．7%；高羥丁?；鈮A血癥的陽(yáng)性率是9．9%．說(shuō)明在遼寧地區(qū)患者的代謝疾病中高瓜氨酸血癥最為常見(jiàn)．

2．2 乳腺癌、肺癌的代謝病特異性指標(biāo)與癌癥相關(guān)的指標(biāo) 對(duì)于 299例乳腺癌患者與 57例正常人的93個(gè)串聯(lián)質(zhì)譜指標(biāo)值，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示差異顯著．發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者中谷氨酸和鳥(niǎo)氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指標(biāo)下降．乙酰基肉堿（C2）指標(biāo)升高、肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚酰基肉堿（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．

同樣對(duì) 274例肺癌患者與57例正常人得到的93個(gè)串聯(lián)質(zhì)譜指標(biāo)值做了差異統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)有顯著差異．發(fā)現(xiàn)肺癌中特異的指標(biāo)組氨酸下降．鳥(niǎo)氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指標(biāo)下降、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高、肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）升高、乙?；鈮A／游離肉堿（C2／C0）降低．

我們綜合考慮肺癌和乳腺癌得到的特異性指標(biāo)得到:丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、組氨酸（His）、絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）、丙?；鈮A（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙?；鈮A／乙?；鈮A（C3／C2）、丁酰基肉堿／辛?；鈮A（C4／C8）這些指標(biāo)都與乳腺癌和肺癌有關(guān)，說(shuō)明這些指標(biāo)是癌癥的特異性指標(biāo)．癌癥中鳥(niǎo)氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指標(biāo)下降．肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．

3 討論

基于乳腺癌患者和肺癌患者代謝指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)于癌癥的早期診斷尤為關(guān)鍵，早期發(fā)現(xiàn)可以提高治愈率，并且降低病死率，改善患者的生存質(zhì)量．這些代謝指標(biāo)還能夠預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，并為腫瘤的個(gè)體化治療提供依據(jù)．其中谷氨酸可作為乳腺癌患者早期診斷的一個(gè)特異性指標(biāo)，如果谷氨酸的含量呈現(xiàn)低于正常下限的狀況，說(shuō)明該患者存在患乳腺癌的可能．同樣肺癌中組氨酸的表現(xiàn)為低于正常下限，這個(gè)指標(biāo)可以應(yīng)用于肺癌的早期診斷中．也對(duì)預(yù)后的治療起到一定的作用，還可以通過(guò)針對(duì)患者增加組氨酸的含量來(lái)改善其病情．

代謝病是由于某一基因缺陷或者在體內(nèi)生物化學(xué)過(guò)程發(fā)生障礙時(shí)，使該基因產(chǎn)物或某些代謝物質(zhì)堆積或缺失而引起的疾?。x異常會(huì)引發(fā)多系統(tǒng)中毒性損傷、代謝紊亂、導(dǎo)致多臟器功能障礙、能量缺失等臨床重癥．代謝異常對(duì)臨床也有很?chē)?yán)重的危害性:出現(xiàn)嘔吐、頑固性抽搐、神經(jīng)功能等一系列神經(jīng)系統(tǒng)損傷；還會(huì)造成多臟器損傷，肝脾腫大，肝功能不全；更嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)終生殘疾．通常代謝病早期沒(méi)有特異性的癥狀、難以辨識(shí)．目前臨床對(duì)遺傳代謝病的血液系統(tǒng)異常認(rèn)知不足，易造成誤診［14］．臨床上晚期癌癥患者多表現(xiàn)為厭食、體重下降、早飽感、虛弱無(wú)力以及免疫力下降，這是由癌癥相關(guān)的代謝紊亂綜合征所引起的，而參與代謝的氨基酸的指標(biāo)也越來(lái)越受到研究者的重視．同時(shí)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)對(duì)于預(yù)測(cè)、診斷和治療復(fù)雜多因素的代謝疾病非常重要［15］．本文就遼寧地區(qū)3 363例成人患者采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行代謝病篩查，分析其代謝病的發(fā)病率和癌癥患者中氨基酸代謝紊亂的指標(biāo)．本文盡管只對(duì)常見(jiàn)的肺癌和乳腺癌進(jìn)行分析，但其他癌癥的數(shù)據(jù)量足夠時(shí)也可進(jìn)一步分析，從而發(fā)現(xiàn)癌癥之間的關(guān)聯(lián)性和差異性．癌癥患者代謝紊亂嚴(yán)重影響了其生存質(zhì)量，使患者的死亡率升高，也可以從病理過(guò)程角度進(jìn)一步研究．

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Prevalence survey of metabolic diseases and metabolism disorders of cancer patients in Liaoning area

XU Xiao-Xue1，CAO Yun-Feng2，ZHU Zhi-Tu2，F(xiàn)ANG Zhong-Ze3，SUN Xiao-Yu2，SUN Hong-Zhi21Department of Medicinal Resources Development Research，Dalian Institute of Chemical Physics，Dalian 116000，China；2Centre for Translational Medicine，The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University，Jinzhou 121000，China；3Department of Toxicology Research，Public Health Institute，Tianjing Medical University，Tianjin 300070，China

AIM:To analyze the incidence rate of metabolism and the amino acid metabolism disorders in cancer patients by detectingmetabolic diseases in 3 363 adult patients in Liaoning area via the tandem mass spectrometry method．METHODS:In the present study，we used the tandem mass spectrometrymethod to identify the index of amino acid，acylcarn it ine and the ratio between them，and analyze the prevalence of metabolic disease，incidence rate of metabolic disease in various diseases，and themetabolic diseases incidence rate and prognosis of patients with cancer．RESULTS:The index of amino acid and acylcarnitine of 3 363 patientswere detected by tandem mass spectrometry method．A total of1 033 patients were diagnosed as inherited metabolic diaeases（male612 cases and female 421 cases），with the positive rate being 30．7%and the incidence rate much higher than that of the neonatal．The positive rate in department of oncology，gastroent erology and neurology are higher than 30% averagely．An analysis of299 patients with breast cancer showed that glutamate was closely related to the breast cancer，and glutamate metabolism index was abnormal and decreased．Likewise，the his tidine metabolism was abnormal and reduced in 274 lung cancer patients．Tandem mass spectrometry detection was of great importance in early screening，diagnosis and prognosis of metabolic diseases in adults．CONCLUSION:Glutamate could serve as a specific indicator for early diagnosis of breast cancer．In lung cancer patients，the ammonia acid index is lower than normal inferior limit，which means that the ammonia acid index can be applied in the early diagnosis of lung cancer．Glutamate and ammonia acid are significant for individualized treatment of cancer patients and prognosis．

tandem mass spectrometry；cancer；metabolic disease；incidence rat

R311

A

2095-6894（2015）03-001-06

2014-12-17；接受日期：2015-01-05

許曉雪．碩士．研究方向:藥物分析和代謝?。?/p>

房中則．E-mail:woshifangzhongze@163．com