張 銀

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東青島266042)

咪達(dá)那新的研究進(jìn)展

張 銀

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東青島266042)

咪達(dá)那新是一種新型高效的選擇性二苯基丁酰胺類毒蕈堿M1/M3受體阻斷劑，主要應(yīng)用于膀胱過(guò)度活動(dòng)癥所引起的尿急、尿頻、尿禁等癥狀，在治療尿失禁領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。針對(duì)咪達(dá)那新的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用及合成工藝等方面進(jìn)行了歸納和比較，以期為其進(jìn)一步研究及工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

咪達(dá)那新；藥理作用；藥代動(dòng)力學(xué)；臨床應(yīng)用；合成工藝

咪達(dá)那新（Imidafenacin）,化學(xué)名為4-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）-2,2-二苯基丁酰胺，是日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社與杏林制藥聯(lián)合開發(fā)的毒蕈堿M1/M3拮抗劑的抗膽堿類藥物，可治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（Over Active Bladder,OAB）[1-2]所引起的尿頻、尿急和尿失禁等癥狀，耐受性良好，在治療尿失禁領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。本文對(duì)其藥理、藥代、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及合成路線的報(bào)道進(jìn)行了綜述，以期為咪達(dá)那新的進(jìn)一步研究提供參考依據(jù)。

1 藥理作用

咪達(dá)那新具有二苯基丁酰胺結(jié)構(gòu)，可選擇性地作用于M1和M3受體，用于膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB）的治療。其主要作用機(jī)制是：咪達(dá)那新進(jìn)入人體后，不僅可作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的膽堿M受體，還可作用于神經(jīng)肌肉接頭前膜的膽堿M受體，調(diào)節(jié)乙酰膽堿釋放，具有抑制膀胱平滑肌收縮和抑制乙酰膽堿釋放雙重作用。人體內(nèi)廣泛分布著不同亞型的毒蕈堿受體[3]（M受體），不同部位發(fā)揮著不同的生理作用，M受體拮抗劑作為當(dāng)今治療OAB的主要手段,有效率已經(jīng)達(dá)到75%[4]。在膀胱組織中含有M1、M2、M3受體，毒蕈堿受體阻滯劑通過(guò)與乙酰膽堿相互競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合毒蕈堿受體，主要是在儲(chǔ)尿期發(fā)揮作用，在儲(chǔ)尿期乙酰膽堿的分泌量很少，能有效地同乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合膽堿能受體。從而使膀胱平滑肌松弛，膀胱的容量增大，逼尿肌壓力降低，改善膀胱感覺功能及抑制逼尿肌不穩(wěn)定收縮，從而發(fā)揮治療作用。

咪達(dá)那新對(duì)膀胱的選擇性強(qiáng)于唾液腺，對(duì)于腦組織中膽堿受體親和力較低，因此中樞和外周不良反應(yīng)較少，在保證療效的基礎(chǔ)上，最大限度地減少了不良反應(yīng)。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

在治療劑量范圍內(nèi)，咪達(dá)那新呈線性、計(jì)量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系。咪達(dá)那新具有口服吸收迅速的特點(diǎn)[5]，健康受試者單次口服0.1 mg（2次/ d），服藥后約1 h達(dá)到血藥峰濃度，峰濃度（Cmax）為416 pg/mL，生物利用度為57.8%，半衰期為3.0 h。靜脈輸入后，咪達(dá)那新分布在生物體的整個(gè)組織中，約0.25 h后達(dá)到血藥峰濃度，峰濃度（Cmax）為476 pg/mL，半衰期為3.2 h。質(zhì)量平衡研究中，給健康成年男性注射14C-咪達(dá)那新（0.25 mg），在糞便中檢測(cè)不到14C-咪達(dá)那新，表明咪達(dá)那新經(jīng)口服后，幾乎從胃腸中能完全被吸收。從這些結(jié)果中我們可以估計(jì)，口服后咪達(dá)那新的首過(guò)效應(yīng)約為40%。

咪達(dá)那新的主要代謝途徑是催化氧化和葡萄糖醛酸化，咪達(dá)那新和氧化代謝產(chǎn)物的消除主要依靠重組CYP3A4和UGT1A4催化[6]，該途徑在腸壁和肝臟中通過(guò)首過(guò)效應(yīng)被催化，受試者每天兩次口服劑量為0.1 mg，在血漿和尿液中能夠檢測(cè)到氧化代謝產(chǎn)物，在尿液中也能檢測(cè)到附加的代謝物。咪達(dá)那新注射后，在尿中的含量很低，可推測(cè)經(jīng)腎臟的清除作用很小，基于非腎清除率（Cltot-CLR）26 L/h和在血液/血漿中14C-咪達(dá)那新的分配比例為0.64，可估計(jì)非腎臟血液清除為41 L/h。人類肝血流約1.2 L/（h·kg），平均肝血流量的受試者（平均體重80.6 kg）約97 L/h。假設(shè)非腎清除可以歸結(jié)為肝清除，肝提取率（肝清除/肝血流量×100）約42%。這個(gè)值接近咪達(dá)那新由首過(guò)效應(yīng)引起的消除率（約40%），因此大多數(shù)的首過(guò)效應(yīng)被認(rèn)為是與肝代謝有關(guān)。

3 臨床應(yīng)用

咪達(dá)那新治療膀胱過(guò)度綜合癥的療效已經(jīng)得到證實(shí)，可改善患者尿急、尿頻和尿失禁的癥狀，于2007年6月在日本上市，已有咪達(dá)那新片劑（0.1 mg）和咪達(dá)那新口崩片（OD片，0.1 mg）上市，國(guó)內(nèi)尚無(wú)原研進(jìn)口或國(guó)內(nèi)仿制產(chǎn)品上市。

Yukio Homma等[7]在日本進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和對(duì)照丙哌維林[8]臨床試驗(yàn)，考察咪達(dá)那新對(duì)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的療效和耐受性。結(jié)果表明，咪達(dá)那新組尿失禁發(fā)生率顯著低于安慰劑組（P＜0.0001），咪達(dá)那新與丙哌維林療效相當(dāng)，但是咪達(dá)那新組副作用發(fā)生的頻率較低，咪達(dá)那新比丙哌維林對(duì)于膀胱的選擇性優(yōu)于其他組織，具有良好耐受性，除抗膽堿能不良反應(yīng)如口干外，未見咪達(dá)那新其他明顯不良反應(yīng)。

Yukio Homma等[9]采用隨機(jī)雙盲法，對(duì)401例膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，考察咪達(dá)那新治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的量效關(guān)系，并確定最佳臨床給藥方案：咪達(dá)那新為0.1 mg/次，每天2次。

Toshihiro I等[10]采用雙盲法對(duì)471例膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，分別接受咪達(dá)那新0.1 mg或安慰劑治療，試驗(yàn)結(jié)果顯示：治療組的尿失禁抑制效果明顯優(yōu)于安慰劑組。

Yukio Homma等[11]采用非盲法對(duì)478例膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，接受咪達(dá)那新0.1 mg連續(xù)治療52周，試驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)尿失禁、尿頻、尿急有明顯改善作用，患者每天服用咪達(dá)那新0.1 mg/次，一天兩次的安全性、耐受性和療效最好。

4 毒理及不良反應(yīng)

本品毒性較低，一般患者服用咪達(dá)那新的耐受性和藥物的安全性良好，長(zhǎng)期用藥臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)結(jié)果表明[12]，咪達(dá)那新不良反應(yīng)發(fā)生率與咪達(dá)那新具有劑量相關(guān)性，咪達(dá)那新最常見的不良反應(yīng)為口渴、便秘、眼異物感等。咪達(dá)那新屬于毒蕈堿受體阻斷劑，對(duì)有青光眼、尿潴留的患者禁用；對(duì)胃及十二指腸潰瘍者、膀胱頸梗阻、潰瘍性結(jié)腸炎、腸梗阻、重癥肌無(wú)力、輕中度肝功能不全患者、妊娠及哺乳期婦女慎用。

5 工藝路線

5.1 關(guān)鍵中間體的合成

（1）美國(guó)專利US5932607A報(bào)道的合成路線[13]

如圖1所示。

圖1 以4-溴-2，2-二苯基丁腈，2-甲基咪唑?yàn)樵虾铣?-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈（咪達(dá)那新的中間體）Fig.1 synthesis of 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with 4-bromo-2,2 -diphenyl butyronitrile and 2-methyl-imidazole

（2）歐洲專利WO2006064945A1報(bào)道的合成路線[14]

如圖2所示。

圖2 以4-溴-2，2-二苯基丁腈，2-甲基咪唑?yàn)樵虾铣?-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈（咪達(dá)那新的中間體）Fig.2synthesis of 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with 4-bromo -2,2-diphenyl butyronitrile and 2-methyl-imidazole

5.2 咪達(dá)那新的合成

（1）美國(guó)專利US5932607A報(bào)道的合成路線[13]

如圖3所示。

圖3 4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈酸性水解合成咪達(dá)那新Fig.3 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile in acids

（2）中國(guó)專利CN101362721A報(bào)道的合成路線[15]

如圖4所示。

圖4 4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈有機(jī)酸性水解合成咪達(dá)那新Fig.4 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenylbutyronitrile in organic acids

（3）歐洲專利WO2006064945A1報(bào)道的合成路線[14]

如圖5所示。

圖5 成鹽結(jié)晶法將4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈合成咪達(dá)那新Fig.5 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile by salt crystallization

（4）中國(guó)專利CN102746235A報(bào)道的合成路線[16]

如圖6所示。

圖6 雙氧水催化4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈合成咪達(dá)那新Fig.6 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with hydrogen peroxide catalyzed

6 小結(jié)

咪達(dá)那新作為一種新的毒蕈堿受體阻斷劑藥物，其治療膀胱過(guò)度綜合癥的療效已得到肯定，具有高度選擇性，口服生物利用度較高，劑量0.1 mg/次，每天兩次最佳，合成路線較為成熟。關(guān)于何種劑型可以提高其利用度，療程需要多長(zhǎng)或需長(zhǎng)期服用，以及停藥后復(fù)發(fā)等問(wèn)題，均有待進(jìn)一步研究。

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Research Progress of Imidafenacin

ZHANG Yin
（Chemical Engineering College,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao，Shandong 266042,China)

Imidafenacin,4-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）-2，2-diphenylbutanamide，which is a novel antimuscarinic agent with high affinities for M3 and M1 muscarinic receptor subtypes and organ selectivity for the bladder,significantly developed for the treatment of overactive bladder（OAB）symptoms:urgency, urinary frequency,urinary incontinence.It has broad application prospects in the field of treatment of urinary incontinence.This paper is summarized and compared of pharmacological of action,pharmacokinetics clinical application and synthesis of imidafenacin,in order to further its research and industrial production to provide a reference.

imidafenacin;pharmacological of action;pharmacokinetics;clinical application;synthesis

1006-4184（2015）2-0014-04

2014-06-16

國(guó)家自然科學(xué)基金：粉紅粘帚霉固體發(fā)酵孢子生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)及新型固體發(fā)酵反應(yīng)器研究（編號(hào)21376129）。

張銀（1989-），女，青島科技大學(xué)，碩士生。郵箱：1172519049@qq.com。