仝 方，金城安，盛衛(wèi)堅，單 尚，賈義霞，高建榮

（浙江工業(yè)大學化學工程學院，中國杭州310032）

過渡金屬催化的羧酸脫羧碳-雜原子偶聯(lián)反應研究進展

仝 方1，金城安，盛衛(wèi)堅，單 尚，賈義霞，高建榮*

（浙江工業(yè)大學化學工程學院，中國杭州310032）

羧酸具有價廉、易得、易于運輸存儲等特點。與傳統(tǒng)的有機金屬試劑相比，羧酸經(jīng)過渡金屬催化脫羧后生成的有機金屬中間體同樣具有很好的與親核試劑偶聯(lián)或與親電試劑反應的活性，以羧酸為反應試劑經(jīng)脫羧與碳原子或雜原子偶聯(lián)為化學鍵的構建提供了新的思路，尤為重要的是羧酸經(jīng)脫羧偶聯(lián)通常只產(chǎn)生一分子二氧化碳。大量的脫羧碳-碳、碳-雜鍵成鍵反應已被報道，其中包括SP碳羧酸、SP2碳羧酸、SP3碳羧酸。本文著重介紹羧酸脫羧與雜原子偶聯(lián)反應，包括脫羧質(zhì)子化、碳-氮、碳-氧、碳-硫、碳-硒、碳-鹵、碳-磷鍵成鍵反應。

羧酸；脫羧；碳-雜原子；偶聯(lián)；進展

0 前言

Heck、Suzuki、Negishi、Stille、Sonagashira、Hiyama、Buchwald-Hartwig、Kumada偶聯(lián)是傳統(tǒng)的過渡金屬催化反應，是構建碳碳、碳雜鍵最為有效的手段之一，芳鹵（特別是碘與溴）是上述反應中研究最早且最為成熟的底物，三氟甲磺酸芳基酯、對甲基苯磺酸芳基酯作為芳鹵底物的替代在絕大多數(shù)反應中得到了應用，見圖1。

隨著研究的深入及實驗水平的不斷提高，有機金屬中間體的獲得有了更多的途徑。羧酸、羧酸鹽及其類似物經(jīng)金屬催化脫羧亦可生成活性有機金屬中間體。羧酸具有價廉、來源廣泛、易于運輸存儲等特點，利用脫羧金屬化產(chǎn)生有機金屬中間體參與偶聯(lián)成為構建碳-碳、碳-雜原子化學鍵一種新的策略。近年來羧酸參與的脫羧偶聯(lián)反應引起了人們的廣泛重視并得到了快速的發(fā)展。2002年，Meyers[1]首次報道了芳基羧酸的脫羧Heck反應，開啟了脫羧偶聯(lián)反應的研究熱潮。2006年Goossen[2]等提出了鈀／銅雙金屬催化體系用于芳基羧酸和鹵代芳烴的脫羧偶聯(lián)反應。近年來大量的脫羧偶聯(lián)應用實例被報道，其中相當大的一部分工作圍繞羧酸脫羧與碳原子成鍵展開工作，取得了非常不錯的結果。同時羧酸脫羧與雜原子偶聯(lián)反應也不斷涌現(xiàn)，本文僅對羧酸脫羧參與與雜原子偶聯(lián)作一綜述。

圖1

1 羧酸脫羧質(zhì)子化反應

脫羧質(zhì)子化反應作為脫羧反應中最簡單的反應類型，早在1930年即被Shepard課題組[3]所發(fā)現(xiàn)。而事實上，有些高活性的含羧基化合物，例如α、β-酮酸，多氟苯甲酸、多硝基苯甲酸則不需要在催化劑的存在下加熱即可發(fā)生脫羧質(zhì)子化。而對于絕大多數(shù)羧酸化合物而言，尤其是芳香族羧酸通常都需要加入銅、銀或者汞鹽作為催化劑促進反應的發(fā)生。

2007年，Goo?en課題組報道了氧化亞銅催化芳酸脫羧質(zhì)子化反應[4]，以鄰硝基苯甲酸為底物，經(jīng)氧化亞銅催化獲得了87%的目標產(chǎn)物(Eq.1)。

2009年，Larrosa小組報道了一系列雜環(huán)化合物參與的脫羧質(zhì)子化反應[5]，并系統(tǒng)地研究了同時含有多個羧基時脫羧質(zhì)子化的反應順序(Eq.2)。

2010年，Zhao[6]課題組報道了以銠作催化劑，以甲苯-水混合液作溶劑，實現(xiàn)了取代芳酸脫羧質(zhì)子化，以近乎100%的收率獲得了脫羧質(zhì)子化產(chǎn)物(Eq.3)。

2 脫羧碳氮成鍵反應

碳-氮化學鍵的構建在有機合成領域具有相當重要的地位。2006年，Bode課題組[7]報道了酮酸與羥氨經(jīng)脫羧偶聯(lián)生成酰胺化合物(Eq.4)。

2009年，受到Bode工作的啟發(fā)，Sucheck課題組設計了一條新的合成蛋白質(zhì)的路線[8]，由與肽鍵聯(lián)的α-酮酸與羥氨經(jīng)脫羧縮合生成新的肽鍵(Eq.5)。

2010年，Jiao課題組報道了炔酸與酰胺在銅鹽催化下脫羧偶聯(lián)生成炔基胺[9]，給出了第一例以N-H鍵為對象的脫羧碳氮偶聯(lián)例子(Eq.6)。

2012年，Zhang將羧酸與氮原子脫羧偶聯(lián)反應中羧酸底物拓展到了芳酸[10]。為了獲得滿意結果，芳酸底物受到較大限制，以鄰位含有硝基取代基底物為主，在酰胺底物中則以環(huán)狀內(nèi)酰胺為佳(Eq.7)。

3 過渡金屬催化的脫羧碳氧偶聯(lián)反應

2012年，Goossen課題組[11]報道了脫羧碳氧偶聯(lián)反應，以硅酸四烷基酯為烷氧基化試劑，芳酸經(jīng)銅銀復合催化制得芳醚。對反應機理進行了探討，認為銅催化劑經(jīng)歷了三價銅與一價銅的循環(huán)過程(Eq.8)。

4 過渡金屬催化的脫羧碳硫偶聯(lián)反應

2009年，Liu課題組報道了以鄰硝基苯甲酸為底物經(jīng)鈀催化脫羧再與硫酚偶聯(lián)生成二芳基硫醚[12]（Eq.9）。次年，該課題組以碘化亞銅為催化劑，以炔酸代替芳酸經(jīng)脫羧與硫酚反應高收率地獲得了烯基硫醚[13]（Eq.10）。

2011年Becht課題組以富電子芳酸為底物，選擇過硫化物為硫偶聯(lián)試劑，經(jīng)二價鈀催化獲得了二芳基硫醚[14](Eq.11)。

5 過渡金屬催化的脫羧碳硒偶聯(lián)反應

在上述富電子芳酸與過硫化物進行脫羧碳硫偶聯(lián)反應中，當以過硒化物代替過硫化物，以良好收率獲得了二芳基硒醚化合物[14](Eq.11)。

6 過渡金屬催化的脫羧碳鹵成鍵反應

2010年，Wu課題組報道了銅銀聯(lián)合催化芳酸脫羧偶聯(lián)構建碳鹵鍵[15]，鹵化銅(溴化銅、氯化銅)一方面是銅催化劑，另一方面也是鹵離子的提供者(Eq.13)。

2012年，Li報道了銀催化脂肪酸脫羧氯化反應[16]，選擇叔丁基氧氯作為氯代試劑，無論是伯、仲、叔脂肪酸都以良好收率獲得了目標產(chǎn)物，反應被認為經(jīng)歷了自由基歷程(Eq.14)。

同年，該課題組報道了脂肪酸脫羧氟化工作[17](Eq.15)。該反應條件溫和且能夠兼容多種官能團，為合成烷基氟化物提供了一種有效的新方法。通過對反應機理進行的研究認為：Ag（I）催化劑和Selectfluor反應生成一種Ag(III)-F中間體，羧酸陰離子在該中間體作用下發(fā)生單電子轉移反應得到Ag（II）-F中間體和烷基自由基，隨后生成目標產(chǎn)物和Ag（I）催化劑。

7 過渡金屬催化的脫羧碳磷成鍵反應

有機膦化合物在化學工業(yè)特別是手性配體領域占有重要地位。2011年，Yang課題組報道了烯酸與二芳基膦氧化物的脫羧偶聯(lián)反應，將脫羧偶聯(lián)試劑由常見的氮、硫等原子外拓展到了磷原子[18]，為烯基磷化合物的合成提供了新的思路(Eq.16)。

8 結論與展望

本文綜述了羧酸脫羧與雜原子偶聯(lián)反應，包括脫羧質(zhì)子化、碳-氮、碳-氧、碳-硫、碳-硒、碳-鹵、碳-磷鍵成鍵反應。過渡金屬催化的脫羧偶聯(lián)反應，利用容易得到的羧酸化合物經(jīng)金屬催化脫羧后得到新的有機金屬中間體參與與親核試劑偶聯(lián)或與親電試劑反應，為化學鍵的構建提供了新的思路，而副產(chǎn)物僅僅為CO2氣體，這種新的合成策略得到了極大的利用和發(fā)展。

同時也應該認識到，脫羧碳-雜原子偶聯(lián)反應的種類及條件有待進一步發(fā)展與完善，如碳-硅、碳-碘偶聯(lián)反應還未見報道，脫羧碳氧偶聯(lián)反應中需要使用正硅酸四烷基酯作為烷氧基化試劑，更易得的烷氧基堿如乙醇鈉、苯酚鈉還不能作為烷氧基化試劑；同時底物的適用性還需進一步拓展，如芳酸參與的脫羧偶聯(lián)反應中對芳酸底物通常都有鄰位硝基的限制，在與某一些原子的偶聯(lián)反應中只有烯酸或炔酸的脫羧偶聯(lián)反應報道，烷基酸的脫羧偶聯(lián)實例較少。因此，在反應種類、反應條件、底物類型及適用性上還有相當多的工作可做，同時經(jīng)歷自由基歷程的脫羧偶聯(lián)反應相對較少。我們相信上述提及的問題終將一一獲得解決，新的脫羧偶聯(lián)反應將為生理活性小分子、藥物分子以及高附加值化學品等的高效合成提供有力的理論指導和技術支持。

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Research Progress in Transition Metal-catalyzed Decarboxylation Carbon-Heteroatom Coupling

TONG Fang,JIN Chen-an,SHENG Wei-jian,SHAN Shang,JIA Yi-xia,GAO Jian-rong
(College of Chemical Engineering,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Carboxylic acid is cheap,easy to get,easy transportation and storage etc.Compared with traditional organic metallic reagent,metal organic intermediates generated from carboxylic acid through decarboxylation by the transition metal has the similar ability coupling with nucleophiles or reacting with electriphiles.Using carboxylic acid as reaction reagent provide a new idea for constructing carbon atom and heteroatom chemical bonds by catalytic decarboxylation,particularly important is the coupling process usually produce only one molecule of carbon dioxide as by-product.A lot of carbon-carbon,carbon-hetero coupling by decarboxylation have been reported,including SP carboxylic acid,SP2carboxylic acid and SP3carboxylic acid.This paper focuses on the introduction of carboxylic acid coupling with hetero atom,including decarboxylative protonation,carbon-nitrogen,carbon-oxygen,carbon-sulfur,carbon-selenium,carbonhalogen,carbon phosphorus bond formation.

carboxylic acid;decarboxylation;carbon-heteroatom;coupling;progress

1006-4184（2015）2-0022-04

2014-10-20

仝方(1988-)，女，碩士研究生，主要研究方向：有機合成。E-mail：tongfangandabian@sina.com。