孫紅娟 張金國(山東大學(xué)，山東 濟(jì)南 25000)

慢性心力衰竭(CHF)的病理生理機(jī)制較復(fù)雜，主要與神經(jīng)內(nèi)分泌激活、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡有關(guān)〔1～3〕。結(jié)締組織生長因子(CTGF)是一種成纖維化細(xì)胞因子，在多種心血管疾病心肌纖維化過程中起著重要作用〔4〕，但心衰病人血漿中該因子水平的變化與CHF之間的關(guān)系目前少有研究。本研究旨在探討CHF患者血漿CTGF水平的變化及其與腦鈉肽(BNP)、左室重量指數(shù)(LVMI)的相關(guān)性，評價CTGF在診斷心衰、預(yù)測心衰進(jìn)程及預(yù)后方面的臨床價值，并分析影響其水平的主要因素。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年6月至2011年4月在我院住院的CHF患者111例，男57例，女54例，平均年齡(63.26±13.44)歲。所有患者均符合2007年中國慢性心力衰竭診斷指南〔5〕，病史6個月以上，均為紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，NYHAⅡ級組37例，Ⅲ級組41例，Ⅳ級組33例，其中風(fēng)心病(RHD)24例，高心病(HHD)26例，冠心病(CAD)35例，擴(kuò)心病(DCM)26例，除外嚴(yán)重肝腎疾病、急性心肌梗死、先天性心臟病、肥厚性心臟病、限制性心臟病、心臟腫瘤、肺心病、嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織病及安裝起搏器的患者。健康對照組60例，為健康中心體檢者，男30例，女30例，平均年齡(60.92±12.41)歲，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)排除呼吸、消化、泌尿、血液系統(tǒng)等疾病。

1.2 標(biāo)本采集 所有研究對象在知情同意前提下，于凌晨空腹抽取外周肘靜脈血5 ml，抗凝后3 000 r/min離心10 min，分離血漿，取上清1 ml置于EP管中，于－80℃冰箱保存。

1.3 測定方法 使用自動生化分析儀測定血生化指標(biāo)。同期用ELISA法測定CTGF、BNP水平，CTGF、BNP試劑盒均為上海裕平公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.4 超聲指標(biāo)測定 應(yīng)用Philips IE33型彩色超聲多普勒診斷儀測量左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室舒張末期室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室舒張末期容積(LVEDV)和收縮末期容積(LVESV)，計算左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)左室重量(LVM)和 LVMI。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗及方差分析，兩因素之間的相關(guān)性采用二元變量相關(guān)分析，用偏相關(guān)分析校正干擾因素，多因素分析采用多元逐步回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 CHF組與健康對照組一般臨床資料比較 兩組研究對象在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、心率(HR)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)方面無顯著差異(P＞0.05)，而兩組間收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FPG)均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。見表1。

表1 CHF組和對照組臨床資料比較(s)

表1 CHF組和對照組臨床資料比較(s)

臨床資料CHF組(n=111)健康對照組(n=60)P值年齡(歲)63.26±13.44 60.92±12.41 0.164男性(n)57 30 0.708 BMI(kg/m2)24.00±2.71 23.39±3.71 0.265 SBP(mmHg)125.86±20.84 117.47±17.10 0.008 DBP(mmHg)78.71±12.23 74.32±10.52 0.020 HR(次/min)77.60±19.20 77.42±5.84 0.928 ALT(U/L)29.14±14.67 24.30±12.66 0.253 AST(U/L)35.53±18.62 29.27±7.47 0.101 LDL(mmol/L)2.48±0.85 2.46±0.79 0.834 HDL(mmol/L)1.21±0.49 1.39±0.30 0.008 FPG(mmol/L)5.43±1.94 4.82±0.54 0.002 Cr(μmol/L)52.25±29.21 41.96±8.58 0.001

2.2 CHF組與健康對照組CTGF、BNP及LVMI比較 CHF組血漿CTGF、BNP水平及LVMI均明顯高于正常對照組(P＜0.05)。見表2。

2.3 不同病因CHF患者間CTGF和LVMI比較 CHF組不同病因亞組間血漿CTGF水平無顯著差異(P＞0.05)，而不同病因患者LVMI差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，進(jìn)一步經(jīng)組間多重比較發(fā)現(xiàn)，RHD亞組與HHD、CAD亞組間LVMI差異顯著(P＜0.05)。見表3。

2.4 CHF組不同NYHA心功能亞組間CTGF和BNP比較隨著心功能的惡化，血漿CTGF、BNP水平顯著升高，不同NYHA分級之間CTGF和BNP水平差異顯著(P＜0.05)。見表4。

表2 CHF組和對照組血漿CTGF、BNP及LVMI水平比較(s)

表2 CHF組和對照組血漿CTGF、BNP及LVMI水平比較(s)

組別 n CTGF(ng/L)BNP(ng/L)LVMI(g/m2)健康對照組60 933.74±142.18 10.83±6.66 107.09±12.83 CHF組 1111 138.74±255.77 27.21±11.53 154.66±31.70 t值 6.736 11.769 13.850 P值0.000 0.000 0.000

表3 不同病因CHF亞組間患者血漿CTGF、LVMI水平比較(s)

表3 不同病因CHF亞組間患者血漿CTGF、LVMI水平比較(s)

與RHD組比較:1)P＜0.05

組別 n CTGF(ng/L)LVMI(g/m2)RHD組24 1 156.50±292.01 142.09±23.70 HHD組 26 1 149.48±230.24 161.07±27.271)CAD組 35 1 109.35±253.39 163.23±39.791)DCM組 26 1 160.25±266.56 144.25±20.30 F/P值0.278/0.841 3.479/0.019

表4 CHF患者血漿CTGF、BNP水平在不同心功能亞組間的比較(x ± s，ng/L)

2.5 CHF組血漿CTGF水平與BNP、LVMI的相關(guān)性 CHF患者血漿 CTGF水平與 BNP、LVMI均呈正相關(guān)(r=0.540和0.347，P 均 ＜0.001)，校正性別、年齡、BMI、FBS、ALT、Cr、NYHA分級等因素后，上述相關(guān)性仍然存在，并具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 分析CHF組血漿CTGF水平的影響因素 以CTGF含量為因變量 Y，以 BNP、LVMI、NYHA 分級、性別、年齡、BMI、血壓、心率、LDL、HDL、FPG、ALT、AST、Cr、BUN、尿酸為自變量，行多元線性逐步回歸分析，得如下回歸方程:Y(CTGF)=789.655+7.215(BNP)+79.701(NYHA)，綜合分析以上可能影響因素后，血漿CTGF水平與BNP、NYHA分級有關(guān)。

3 討論

CHF最重要的病理特征為心臟組織結(jié)構(gòu)的改變，即心臟重塑，包括心肌細(xì)胞肥大、凋亡、心肌纖維化等。CTGF是一種富含半胱氨酸的分泌性多肽，含349個氨基酸殘基，相對分子量為3 600～3 800，是心力衰竭患者心臟重塑心肌纖維化的效應(yīng)分子〔6〕。在心力衰竭動物模型試驗中，心肌組織CTGF的表達(dá)顯著升高，并伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)上調(diào)〔7〕，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分在心肌過度沉積，引起心臟(尤其是心室)幾何形狀的改變、室壁應(yīng)力增高及心室重量增加。CTGF是一種分泌蛋白，主要通過自分泌或旁分泌方式發(fā)揮生物學(xué)作用，組織或體液中該因子水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)〔8～10〕，目前，CHF患者血漿CTGF水平的變化、作用及其臨床意義還不明確。

本研究結(jié)果顯示，CHF患者血漿CTGF水平顯著高于對照組，且不同病因CHF患者之間無明顯差異，說明CHF患者血漿CTGF的升高獨(dú)立于心衰的病因，為不同病因所致心衰的共同病理生理特征。BNP是主要由心室肌細(xì)胞分泌的、含32個氨基酸的心血管調(diào)節(jié)肽類，其血漿水平可以很好地反映心衰心臟的功能〔11〕，可作為診斷心衰的客觀指標(biāo)〔12〕。本研究結(jié)果顯示，血漿CTGF水平可反映CHF患者心功能不全的嚴(yán)重程度。本研究綜合分析了患者性別、年齡、BMI、Cr等可能影響CTGF水平的因素后發(fā)現(xiàn)，CHF患者血漿中CTGF水平與BNP水平、NYHA分級程度有關(guān)，表明當(dāng)CHF患者基礎(chǔ)身體狀況不同時，血漿中CTGF水平仍能較準(zhǔn)確反映患者心功能情況。

本研究還顯示，CHF患者血漿CTGF、BNP水平及LVMI均增加。LVMI增加是左室重構(gòu)的表現(xiàn)，左室重構(gòu)可導(dǎo)致左心功能不全，左心功能不全的程度與臨床心力衰竭的程度及不良預(yù)后密切相關(guān)。此外，心力衰竭時血漿BNP水平明顯增高，對判斷心衰預(yù)后〔13〕有重要臨床價值。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者血漿CTGF水平與BNP、LVMI均顯著正相關(guān)，剔除其他因素的影響后上述相關(guān)性仍然存在，提示CTGF的持續(xù)過表達(dá)可能參與了CHF心臟重塑的病理生理過程，促進(jìn)CHF的進(jìn)展，對心衰患者病情嚴(yán)重性及預(yù)后情況的判定具有一定的指導(dǎo)意義。

評估心肌纖維化程度一般采用心肌組織活檢切片或核磁共振檢查，由于前者對機(jī)體創(chuàng)傷性較大，后者價格相對昂貴，限制了它們在臨床上的應(yīng)用。程勁松等〔14〕制作心衰動物模型，發(fā)現(xiàn)心衰組大鼠心臟CTGF表達(dá)水平及LVMI均增高，經(jīng)坎地沙坦治療4 w后，CTGF表達(dá)水平及LVMI顯著降低，提示CTGF的表達(dá)水平可反映心衰心肌纖維化程度。Koitabashi等〔15〕也發(fā)現(xiàn)，心衰病人心肌組織CTGF染色陽性的面積與心肌纖維化的面積、心肌間質(zhì)纖維化程度正相關(guān)，表明CTGF在心肌纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著積極角色，可作為CHF心肌纖維化的診斷指標(biāo)，并能為其抗纖維化治療提供特異的靶點。有研究已證實〔16〕，人抗CTGF抗體能阻斷CTGF的作用，降低纖維化疾病的發(fā)生;本研究結(jié)果表明，血漿CTGF水平在一定程度上能反映心衰心肌纖維化的嚴(yán)重程度，而且血漿中該因子的測定，價格低廉、便于操作，若用于臨床評估心肌纖維化程度，可為心肌抗纖維化治療提供額外的參考信息。

CHF患者血漿CTGF水平能反映心功能不全的嚴(yán)重程度，與衡量心衰進(jìn)程與預(yù)后的客觀指標(biāo)BNP、LVMI明顯正相關(guān)，測定血漿CTGF水平有助于預(yù)測心衰進(jìn)程及預(yù)后評估，并為心衰抗心肌纖維化治療提供一定依據(jù)。

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