王春梅 郝淑夢(mèng) (內(nèi)蒙古林業(yè)總醫(yī)院老年病科，內(nèi)蒙古 牙克石 02250)

研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)心力衰竭(HF)的發(fā)病率為2%，50歲以上可達(dá)10%，較40年前的發(fā)病率增加了6倍，全世界HF的發(fā)病率為0.3% ～2%，而65歲以上老年人HF的發(fā)病率高達(dá)10%〔1〕。HF患者的心腔擴(kuò)大，心輸出量減少，多數(shù)患者合并心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，導(dǎo)致心室收縮不同步，從而加重心力衰竭的癥狀。心力衰竭已成為嚴(yán)重威脅國(guó)民健康的疾病。近年來(lái)研究表明，HF進(jìn)程中伴隨著血清炎性因子水平的升高，炎性反應(yīng)可促使心室重構(gòu)并和疾病的進(jìn)展相關(guān)〔2〕。文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)N-末端腦鈉肽(NT-ProBNP)水平與心功能的關(guān)系密切，能夠敏感且特異地反映心室功能紊亂的程度〔3〕。本研究采用氟伐他汀治療老年HF患者，分析氟伐他汀對(duì)老年HF患者心功能、血漿NTProBNP、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來(lái)自我院2008年1月至2011年1月收治的200例年齡≥60歲老年HF患者，所有患者均符合美國(guó)心臟病學(xué)院及心臟病學(xué)會(huì)(ACC/AHA)1995年制定的HF診斷標(biāo)準(zhǔn)。NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤45%，男119例，女82例，年齡60～75〔平均(63.7±7.2)〕歲，病程5～15〔平均(6.1±1.1)〕年，入選時(shí)經(jīng)超聲心動(dòng)圖篩查L(zhǎng)VEF 25%～40%。隨機(jī)分為氟伐他汀組100例與對(duì)照組100例。兩組患者于研究前進(jìn)行體檢，并做血脂、血糖、肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等檢查，兩組基線(xiàn)無(wú)顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性HF臨床評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)〔4〕;②NYHA心功能分級(jí)Ⅲ ～Ⅳ級(jí);③血壓控制在正常范圍內(nèi)，即90/60 mmHg＜血壓＜140/90 mmHg;④意識(shí)清醒者;⑤同意參加此項(xiàng)研究并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡小于60歲或大于80歲者;②急性HF能不全者，難以控制的惡性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯者，存在嚴(yán)重的肝腎功能不全者，惡性腫瘤患者;③急性心衰患者;④患者有心源性休克;⑤患者未糾正低血壓;⑥患者顯著心動(dòng)過(guò)緩(心率＜45次/min);⑦患者有水鈉潴留。

1.4 治療方法 兩組均給予慢性心力衰竭常規(guī)藥物治療(包括利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、洋地黃制劑、醛固酮受體拮抗劑)。觀察組在此基礎(chǔ)上加用氟伐他汀緩釋片80 mg/次，每天1次，兩組均治療3個(gè)月。于治療前及治療后3、12個(gè)月測(cè)定 hs-CRP、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、NT-ProBNP，監(jiān)測(cè)肝腎功能，記錄再入院例數(shù)。

1.5 檢測(cè)方法 治療前及治療后3、12個(gè)月靜脈血10 ml，采用德普DPC公司的IMMULITE化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑為德普DPC公司的hs-CRP發(fā)光試劑，按電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定NT-ProBNP水平。使用放射免疫分析法測(cè)定血清TNF-α、hs-CRP的變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等及不良反應(yīng)。超聲心動(dòng)圖與療效觀察采用美國(guó)HP8100超聲儀，探頭頻率215 MHz。由專(zhuān)業(yè)心臟超聲人員測(cè)定LVEDD，LVEF。

1.6 療效判斷〔5〕顯效:心功能改善2級(jí)或癥狀體征完全消失。有效:心功能改善1級(jí)或部分癥狀或(和)體征消失。無(wú)效:心功能無(wú)改善或癥狀體征無(wú)改善甚則加重。住院天數(shù):以心功能改善≥2個(gè)級(jí)別或心功能分級(jí)達(dá)Ⅰ～Ⅱ級(jí)且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，為出院標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件行t檢驗(yàn)、單因素方差分析及LSD檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組患者總有效率為94.0%(顯效60例，有效34例，無(wú)效6例)，明顯高于對(duì)照組(79.0%，顯效32例，有效47例，無(wú)效21 例，χ2=13.07，P ＜0.01)。

2.2 血漿NT-ProBNP和炎性因子水平比較 觀察組患者NTProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP 治療前后水平差異顯著(P ＜0.05);對(duì)照組患者 NT-ProBNP、TNF-α、hs-CRP 治療前后差異顯著(P ＜0.05);觀察組患者治療后 NT-ProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者治療前后NT-ProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平(x ± s，n=100)

2.3 心功能、LVEF比較 觀察組患者心功能、LVEF治療前后水平比較差異顯著(P＜0.05);對(duì)照組患者心功能治療前后水平比較差異顯著(P＜0.05);觀察組患者治療后心功能、LVEF與對(duì)照組治療后比較差異顯著(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心功能、LVEF比較(n=100)

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組有1例腹痛、腹瀉、惡心，觀察組有2例患者出現(xiàn)輕度上腹部不適感，可耐受，均完成治療。觀察組1例失眠，停藥后癥狀消失。觀察組與對(duì)照組均無(wú)皮膚不良反應(yīng)，兩組患者不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.50，P＞0.05)。

3 討論

慢性CHF是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是死亡的主要原因。根據(jù)我國(guó)2003年的抽樣統(tǒng)計(jì)成人 HF患病率為0.9%;美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA)2005年統(tǒng)計(jì)報(bào)告，全美約有500萬(wàn)心衰患者，每年新增病例55萬(wàn)人。老齡化與各種危險(xiǎn)因素增加是HF發(fā)病率增加的主要原因，65歲以上的老年人HF患病率達(dá)10%，大約80%的HF住院患者年齡超過(guò)65歲〔6〕。HF發(fā)病率高，年存活率與惡性腫瘤相仿，已成為主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，HF治療模式發(fā)生了巨大變化，治療目的從過(guò)去的改善臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)異常，轉(zhuǎn)變?yōu)樽钄嗌窠?jīng)-內(nèi)分泌的過(guò)度激活和抑制心臟重塑，從而改善HF患者長(zhǎng)期預(yù)后及降低病死率。國(guó)內(nèi)外許多試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物通過(guò)其多效作用有望用于非缺血性HF的治療〔7〕。HF是交感神經(jīng)激活的狀態(tài)。他汀類(lèi)藥物對(duì)于交感神經(jīng)系統(tǒng)的益處在動(dòng)物HF模型中得到證實(shí)。相關(guān)研究〔8〕應(yīng)用辛伐他汀治療血脂正常的HF兔，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用辛伐他汀可降低血中去甲腎上腺素濃度，還可降低靜息時(shí)交感神經(jīng)活性。有研究〔9〕的回顧性分析結(jié)果顯示使用他汀類(lèi)藥物與未使用他汀類(lèi)藥物患者的LVEF與血總膽固醇水平相似，但他汀類(lèi)藥物治療可以顯著提高患者存活率，在非缺血性心臟病患者中，使用他汀類(lèi)藥物的患者和未使用他汀類(lèi)藥物的患者的生存率有明顯差別。有報(bào)道稱(chēng)應(yīng)用辛伐他汀治療DCM患者14 w后患者的心功能得到改善。本研究觀察到非缺血性心力衰竭患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用氟伐他汀緩釋片80mg/晚治療3個(gè)月及12個(gè)月均可改善左室功能。劉維琴等〔10〕研究認(rèn)為hs-CRP可作為預(yù)測(cè)HF患者預(yù)后的一個(gè)觀測(cè)指標(biāo)。hs-CRP的升高水平與心功能程度成正比，表明他汀類(lèi)藥物能明顯降低hs-CRP的含量。本研究結(jié)果提示，氟伐他汀可改善心慢性HF患者的心功能，顯著降低其血漿NT-ProBNP和炎性因子水平。

目前還用研究表明他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)降低炎癥因子及其受體水平發(fā)揮改善心功能作用。也有研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物通過(guò)改善內(nèi)皮功能失調(diào)、減輕氧化應(yīng)激發(fā)生作用。一些動(dòng)物研究顯示，較少心肌細(xì)胞凋亡與促進(jìn)新生血管形成也是他汀類(lèi)藥物治療心力衰竭的保護(hù)機(jī)制之一〔11〕。他汀具有調(diào)脂之外的很多益處，如延緩動(dòng)脈粥樣硬化，改善內(nèi)皮功能，增加NO分泌，擴(kuò)張血管，促進(jìn)新生血管形成，增加心肌灌注等。他汀治療非缺血性心衰是多方面共同作用的結(jié)果，在常規(guī)治療HF藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可能成為一個(gè)重要的輔助手段。目前研究表明，HF的發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)〔12〕。除已知的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高和多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌激活外，研究發(fā)現(xiàn)，炎癥長(zhǎng)期和慢性激活可促進(jìn)心室重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，成為慢性HF患者疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔13〕。TNF-α主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生，具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，血清TNF-α升高程度與慢性HF的嚴(yán)重程度和患者病死率呈正相關(guān)，是慢性HF患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，TNF-α可降低心肌收縮力，增加氧自由基釋放，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)心室重構(gòu)，促進(jìn)心肌纖維化〔14〕。hs-CRP是全身性炎性反應(yīng)急性期由肝臟分泌的非特異性標(biāo)志物，對(duì)慢性HF預(yù)后提示作用超過(guò)傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素〔15〕。二者相互作用，促進(jìn)慢性HF的進(jìn)展他汀類(lèi)藥物是近十幾年開(kāi)發(fā)的3羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，眾多的臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明他汀類(lèi)藥物不但具有降低血漿膽固醇的主要作用，而且還涉及不依賴(lài)于其降脂特性的其他非調(diào)脂作用，如改善心肌重構(gòu)。血管內(nèi)皮通過(guò)釋放一氧化氮及其他血管活性物質(zhì)維持血管舒張。正常的動(dòng)脈在增加血流時(shí)，可觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)，引起動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷致功能異常時(shí)，可導(dǎo)致NO的釋放減少，hs-CRP產(chǎn)生增多，使血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能下降、血小板聚集性升高，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展〔16〕。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氟伐他汀患者能夠改善血管內(nèi)皮功能?？傊?，他汀類(lèi)藥物通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能，減少粥樣斑塊中的炎性細(xì)胞，抑制血小板聚集及血栓來(lái)穩(wěn)定斑塊，減輕斑塊破裂引起的病理生理過(guò)程，從而改善老年HF患者的預(yù)后。

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