王曉元 李曙光 趙軼鋒 楊永江

近年來結(jié)直腸癌在我國乃至全球范圍內(nèi)其發(fā)病及死亡率均處于明顯上升狀態(tài)，且呈逐步年輕化的趨勢［1］。部分患者就診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移，因此輔助化療被認(rèn)為是控制疾病發(fā)展提高手術(shù)切除率最有效的手段。近年來以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案如FOLFOX方案，成為治療結(jié)直腸癌的一線化療方案［2-3］。但氟尿嘧啶存在著用藥安全性問題。雷替曲塞其性質(zhì)類似于喹唑啉葉酸鹽，藥理機(jī)制是通過抑制胸腺嘧啶合成酶而抑制腫瘤細(xì)胞的生長［4］?，F(xiàn)已有多個國家將雷替曲塞作為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥。雖有多項隨機(jī)對照試驗對雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行比較，但在臨床療效及患者安全性方面結(jié)論并不一致。本研究匯總上述兩種化療方案的前瞻性RCT實驗，并進(jìn)行Meta分析，為晚期結(jié)直腸癌患者治療提供較為有效的治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①文章內(nèi)容為雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)對照試驗;②病理學(xué)診斷為晚期結(jié)直腸癌;③觀察內(nèi)容:患者基本特征，臨床療效和毒副作用。排除標(biāo)準(zhǔn):①非隨機(jī)對照試驗;②非雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)對照試驗;③觀察內(nèi)容不能體現(xiàn)臨床療效和毒副作用。

1.2 資料檢索

查閱2014年1月之前發(fā)表的對比雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的 RCT 文章。機(jī)檢 PubMed、EMBASE、Ovid、Springer、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)。檢索詞為“oxaliplatin(樂沙定，奧沙利鉑)，Raltitrexed OR Tomude(雷替曲塞)，5-fluorouracil(氟尿嘧啶)，colorectal cancer(結(jié)直腸癌)”。閱讀相關(guān)文章的摘要，對合格的文章下載全文。

1.3 文章質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取

由2名作者對入組文章的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取和評價，存在分歧時討論解決。文章質(zhì)量評價主要包括;是否采用隨機(jī)方法、盲法、分配方案的隱藏、隨訪與失訪。文獻(xiàn)質(zhì)量評估采用改良Jadad量表評估。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容:①基本數(shù)據(jù):作者姓名，研究病例數(shù)。②臨床療效:有效率(response rate，RR);疾病進(jìn)展率(disease progression，PD);無疾病進(jìn)展生存時間(progression-free survival，PFS)。③不良反應(yīng):惡心嘔吐;腹瀉;減少癥肝腎毒性;神經(jīng)毒性反應(yīng);血細(xì)胞抑制。臨床近期療效按照WHO對實體瘤判定標(biāo)準(zhǔn)［5］評價。抗癌藥常見不良反應(yīng)按照(NCI-CTC)2.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，記錄Ⅰ～Ⅳ級毒副作用。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 4.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用 RR，計量資料采用 WMD，兩者均以點估計及95%CI表示。對選取的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P＞0.05時采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P＜0.05時采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 入組資料及質(zhì)量評估

共4篇RCT入選本研究。包括2篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，2篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低(表1)。全部研究樣本量合計344例，其中雷替曲塞組178例，氟尿嘧啶組166例。

表1 各研究改良Jadad質(zhì)量評分

2.2 臨床療效比較

綜合各項試驗雷替曲塞組和氟尿嘧啶組之間臨床療效:有效率、疾病進(jìn)展率、中位無疾病進(jìn)展生存時間，結(jié)果顯示有效率雷替曲塞組優(yōu)于氟尿嘧啶組。疾病進(jìn)展率氟尿嘧啶組高于雷替曲塞組，中位無疾病進(jìn)展生存時間兩組無明顯差異(P=0.13)，各組實驗均未見異質(zhì)性。

2.3 毒副作用

評價Ⅰ～Ⅳ級毒副作用，異質(zhì)性檢驗4項試驗兩組間未表明存在異質(zhì)性。分析結(jié)果顯示，惡心嘔吐發(fā)生率氟尿嘧啶組高于雷替曲塞組(P=0.0006)。而雷替曲塞組肝腎毒性的發(fā)生率高于氟尿嘧啶組(P=0.04)。腹瀉、血細(xì)胞抑制、神經(jīng)反應(yīng)的發(fā)生率兩組間未見明顯差異。

3 討論

FOLFOX化療方案已成為成為治療晚期結(jié)直腸癌一線方案。隨著雷替曲塞在臨床上的運(yùn)用，進(jìn)一步豐富了化療方案的選擇。經(jīng)過國內(nèi)多項臨床試驗證實［6］，雷替曲塞在治療中、晚期結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、等多種惡性腫瘤均表現(xiàn)出良好的療效，且具有毒副反應(yīng)少等的優(yōu)點。多項國外大型臨床實驗顯示［7-8］，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑在治療晚期結(jié)直腸癌其RR為16% ～54%，中位PFS在4～10.3個月，中位0S可達(dá)9～15.6個月。本薈萃分析中，出現(xiàn)高、低質(zhì)量文獻(xiàn)各2篇，說明雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的RCT實驗仍缺乏設(shè)計科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究報告。文中未提及具體的隨機(jī)方法和分配隱藏以及未采用盲法成為文獻(xiàn)質(zhì)量偏低的主要原因。4項RCT的344名患者進(jìn)行了薈萃分析。雖然4項研究之間化療方案具有細(xì)微差別，但用藥總量4項研究之間基本相同。

該研究顯示:雷替曲塞組有效率高于氟尿嘧啶組表明:雷替曲塞比氟尿嘧啶在提高晚期結(jié)直腸癌患者生存質(zhì)量方面有更好的效果。因而認(rèn)為在治療晚期結(jié)直腸癌時雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑臨床療效優(yōu)于氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑，這與郭晶晶等［9］研究基本一致。本研究不良反應(yīng)試驗組與對照組基本相當(dāng)，主要發(fā)生在骨髓毒性、轉(zhuǎn)氨酶升高、食欲減退、疲乏，多為Ⅰ、Ⅱ度不良反應(yīng)，Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生極少，惡心嘔吐發(fā)生率氟尿嘧啶組明顯高于雷替曲塞組，雷替曲塞組肝腎功能損害發(fā)生率雖高于氟尿嘧啶組，但多為Ⅰ、Ⅱ度毒副反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后均得到有效控制。雷替曲塞使用時無需亞葉酸鈣增效，且每周期化療天數(shù)較短，這與王佳蕾等［10］研究一致。

綜上所述，雷替曲塞或氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌時，雷替曲塞在臨床療效方面優(yōu)于氟尿嘧啶，在安全性方面兩藥無明顯差異，同時雷替曲塞較氟尿嘧啶具有簡便的特點。因此本化療方法有望成為治療晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案。

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