麗扎·滿蘇爾 巴哈古麗·阿爾斯朗 劉明超 庫木斯·巴雅合買提

應(yīng)用P300評定中國老年期抑郁癥患者認(rèn)知功能的Meta分析

麗扎·滿蘇爾 巴哈古麗·阿爾斯朗 劉明超 庫木斯·巴雅合買提

目的 評價中國老年期抑郁癥（LLD）患者的事件相關(guān)電位（ERP）P300潛伏期和波幅是否存在異常。 方法 制定文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及檢索策略，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)庫知識平臺、維普期刊資源整合平臺、中國科學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、CNKI中國知網(wǎng)（總庫）、PubMed、Medline、Cochrane Library等。參考加強觀察性流行病學(xué)研究報告的質(zhì)量（STROBE）為文獻質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)。使用軟件RevMan 5.1對P300潛伏期和波幅進行Meta分析。 結(jié)果 共檢索出109篇文獻，對符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的8篇文獻作Meta分析。結(jié)果顯示，患者組與對照組之間P300潛伏期的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為0.90，95%CI為（0.45～1.36），患者組潛伏期較對照組延長（P＜0.01）；2組之間P300波幅SMD值為-1.23，95%CI為（-1.82～-0.64），患者組波幅低于對照組（P＜0.01）。 結(jié)論 P300能夠反映LLD患者認(rèn)知功能的損害，可以為LLD患者認(rèn)知功能損害的早期評定提供一定的客觀指標(biāo)。

事件相關(guān)電位；P300；老年期抑郁癥；認(rèn)知功能；系統(tǒng)評價

老年期抑郁癥（LLD）是指發(fā)生于老年期（≥60歲）的抑郁癥［1］。研究表明，LLD患者常伴有認(rèn)知功能損害。Sexton等［2］研究發(fā)現(xiàn)，伴有持續(xù)、程度不等的認(rèn)知功能損害是 LLD的主要特征，發(fā)生率可高達(dá)50%～75%。而Yeh等［3］研究表明，LLD患者伴有的認(rèn)知功能損害涉及多個認(rèn)知領(lǐng)域，主要損害的認(rèn)知領(lǐng)域有信息加工速度、執(zhí)行功能、記憶功能，部分患者還伴有語言功能、視空間功能、注意功能損害。研究發(fā)現(xiàn)，事件相關(guān)電位（ERP）P300具有較好的時間分辨率，可以客觀、即時地反映受試者在認(rèn)知過程中大腦神經(jīng)電生理活動的改變，是反映受試者早期認(rèn)知功能損害最有價值的神經(jīng)電生理參考指標(biāo)，應(yīng)用P300評定認(rèn)知功能的損害具有一定的客觀性［4］。因其具有較好的時效性，研究者常借助于P300對認(rèn)知功能損害進行評定。既往研究表明，中國LLD患者P300檢測存在異常，但各研究之間差異很大，甚至有些結(jié)果相互矛盾，并且樣本量均較小，存在一定的局限性，其結(jié)果難以讓人信服。為進一步探討這種差異存在的可能性，有必要對這些臨床研究進行全面系統(tǒng)的評價。因此，本文用Meta分析方法對中國LLD患者P300的相關(guān)文獻進行評價，以期為中國LLD患者認(rèn)知功能損害的早期評定提供一定的客觀指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 文獻檢索策略參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊制定［5］。檢索文獻的期限跨度為1998 年1月至2014年9月。檢索的中文數(shù)據(jù)庫為中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)庫知識平臺、維普期刊資源整合平臺、中國科學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、CNKI中國知網(wǎng)（總庫）等。英文數(shù)據(jù)庫為PubMed、Medline、Cochrane Library等。中文檢索詞為“老年期抑郁癥”、“事件相關(guān)電位”或“P300”、“認(rèn)知”等，英文檢索詞為“old-age depression”或“geriatric depression”或“senile depression”、“Event-related Potentials”或 “ERP”或 “P300”、“Cognitive”、“China”或“Chinese”等。為提高查全率，手工檢索近期相關(guān)中文雜志，并在檢出文獻的參考文獻中查找符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)參照Lichtenstein等［6］擬訂的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究中國LLD患者組和對照組P300的文獻；（2）患者的診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD）、《疾病及有關(guān)健康問題的國際分類》（ICD）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM）；（3）對照組為無精神疾病的健康人群；（4）患者組和對照組的年齡、性別等資料相匹配；（5）P300潛伏期和波幅的數(shù)據(jù)完整；（6）研究設(shè)計合理，統(tǒng)計分析方法正確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究設(shè)計不符合要求；（2）綜述文獻、個案報道、理論探討和動物實驗等；（3）有明顯錯誤，如文中數(shù)據(jù)前后不符而致結(jié)果不可信；（4）文中數(shù)據(jù)不完整或缺乏基本數(shù)據(jù)；（5）相同或相似內(nèi)容的重復(fù)報道或病例有重疊的研究，只選用最新文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取 嚴(yán)格按照上述文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩查文獻后，參考加強觀察性流行病學(xué)研究報告的質(zhì)量（STROBE）為文獻質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)［7］，由2位評價者獨立對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價并交叉核對，如兩者意見不一致時通過討論解決，如仍存在分歧，請第3位評價者或向?qū)＜易稍兘鉀Q。由2位評價者嚴(yán)格按照評價標(biāo)準(zhǔn)獨立提取P300潛伏期和波幅數(shù)據(jù)病進行交叉核對，以確保數(shù)據(jù)提取的準(zhǔn)確。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件RevMan 5.1對P300潛伏期和波幅進行Meta分析。根據(jù)P300潛伏期和波幅的變異程度選擇結(jié)局變量的指標(biāo)：標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%可信區(qū)間（95% CI）。通過卡方（χ2）檢驗進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.10 且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；當(dāng)P＜0.10且I2＞50%，采用隨機效應(yīng)模型。通過漏斗圖來觀察分析發(fā)表偏倚，漏斗圖的橫坐標(biāo)為SMD、縱坐標(biāo)為SMD的標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征 共檢索出109篇文獻，通過閱讀摘要排除重復(fù)文獻43篇，排除學(xué)位論文3篇，排除綜述11篇，排除非病歷對照研究18篇，排除以失匹配負(fù)波（MMN）等為測試方法的文獻4篇，排除研究對象為已使用影響認(rèn)知的藥物或其它治療手段的研究文獻9篇，通過閱讀全文排除未說明受試者是否患有嚴(yán)重軀體疾病者、其他重型精神障礙或精神活性物質(zhì)濫用的低質(zhì)量研究文獻13篇。最終納入8篇研究文獻［8-15］，共包括了676名受試者，其中患者組316名，對照組360名。各研究的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者組與對照組例數(shù)及P300潛伏期和波幅等見表1。

2.2 P300潛伏期的Meta分析 對各文獻中P300潛伏期的測定進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 52.82，P＜0.01，I2=87%），因此采用隨機效應(yīng)模型對P300潛伏期作Meta分析。Meta分析結(jié)果表明，SMD值為0.90，95%CI為0.45～1.36，2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.91，P＜0.01），患者組P300潛伏期較對照組延長，見圖1。

2.3 P300波幅的Meta分析 對各文獻中P300波幅的測定進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 81.44，P＜0.01，I2=91%），因此采用隨機效應(yīng)模型對P300波幅作Meta分析。Meta分析結(jié)果表明，SMD值為-1.23，95%CI為-1.82～-0.64，2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.10，P＜0.01），患者組P300波幅低于對照組，見圖2。

表1 納入Meta分析的各文獻信息一覽表

圖1 P300潛伏期患者組與對照組對照研究Meta分析森林圖

圖2 P300波幅患者組與對照組對照研究Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 患者組與對照組P300潛伏期與波幅漏斗圖中，各文獻效應(yīng)的散點呈不對稱的倒漏斗狀，說明本研究納入文獻可能存在發(fā)表偏倚，見圖3。

2.5 敏感性分析

2.5.1 剔除樣本量＜60例的文獻：在納入的8篇文獻中有7篇文獻研究樣本量≥60例［8-13，15］，在剔除1篇研究樣本量＜60例的文獻后，P300潛伏期Meta分析中，異質(zhì)性檢驗表明各研究間有異質(zhì)性（χ2=51.81，P＜0.01，I2=88%），因此采用隨機效應(yīng)模型對P300潛伏期作Meta分析。

圖3 患者與對照組P300潛伏期（A）、波幅（B）Meta分析漏斗圖

Meta分析結(jié)果表明，SMD值為0.94（Z=3.63，P＜0.01），95%CI為0.43～1.44。P300波幅Meta分析中，異質(zhì)性檢驗表明各研究間有異質(zhì)性（χ2=70.71，P＜0.01，I2=92%），因此仍采用隨機效應(yīng)模型作Meta分析，SMD值為-1.35（Z=4.23，P＜0.01），95%CI為-1.97～-0.72。即剔除研究樣本量＜60的文獻后進行Meta分析，患者組的P300潛伏期仍較對照組延長，波幅仍低于對照組。

2.5.2 剔除權(quán)重最高的文獻：應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，以每個研究內(nèi)方差的倒數(shù)作為權(quán)重。在本研究納入的所有文獻中，佟春雨等［8］的文獻在P300潛伏期Meta分析中的權(quán)重為13.3%，高于其他7篇文獻的權(quán)重；同時，佟春雨等［8］的文獻在P300波幅Meta分析中的權(quán)重為12.8%，高于其他7篇文獻的權(quán)重。在剔除權(quán)重最高的1篇研究文獻后，P300潛伏期的異質(zhì)性檢驗表明各研究間有異質(zhì)性（χ2==1.79，P＜0.01，I2= 81%），采用隨機效應(yīng)模型做Meta分析，SMD值為0.78 （Z=3.61，P＜0.01），95%CI為0.36～1.21；P300波幅的異質(zhì)性檢驗表明各研究間有異質(zhì)性（χ2=33.36，P＜0.01，I2=82%），采用隨機效應(yīng)模型作Meta分析，SMD值為-1.02（Z=4.48，P＜0.01），95%CI為-1.47～-0.57。即剔除權(quán)重最高的1篇文獻后進行Meta分析，患者組的P300潛伏期仍較對照組延長，波幅仍低于對照組。

2.5.3 剔除以視覺為P300檢查范式的文獻：在納入的8篇文獻中有6篇文獻以聽覺為 P300檢查范式［9-11，13-15］，在剔除其他2篇以視覺為P300檢查范式的文獻后，P300潛伏期Meta分析中，異質(zhì)性檢驗表明各研究間有異質(zhì)性（χ2=26.64，P＜0.01，I2=81%），采用隨機效應(yīng)模型做Meta分析，SMD值為0.87（Z= 3.63，P＜0.01），95%CI為0.40～1.34；P300波幅的異質(zhì)性檢驗表明各研究間有異質(zhì)性（χ2=32.76，P＜ 0.01，I2=85%），采用隨機效應(yīng)模型作Meta分析，SMD值為-1.06（Z=3.89，P=0.01），95%CI為-1.59～-0.53。在剔除以視覺為P300檢查范式的文獻后進行Meta分析，患者組P300潛伏期仍較對照組延長，波幅仍低于對照組。

3 討論

LLD是嚴(yán)重威脅老年人身心健康的精神疾病之一，全球患病率約為13.5%［16］。多項研究表明，LLD患者存在嚴(yán)重且廣泛的認(rèn)知功能損害，主要涉及知覺、注意、學(xué)習(xí)、記憶、言語、思維、推理以及執(zhí)行等認(rèn)知過程，嚴(yán)重影響著LLD患者的社會功能。對LLD患者進行認(rèn)知功能篩查，有利于早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，針對不同程度的認(rèn)知功能損害給予個體化治療［17］。大量神經(jīng)心理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，LLD患者及其一級親屬存在不同程度的認(rèn)知功能損害，且不能通過藥物干預(yù)而得到治療。既往對認(rèn)知功能的評定多采用神經(jīng)心理學(xué)測驗，不僅耗時，且易受到患者主觀因素及其受教育程度的影響。同時，它只能提供結(jié)果，不能反映其認(rèn)知過程，因而無法分析包括認(rèn)知控制在內(nèi)的認(rèn)知過程。P300是一種能客觀地反映大腦認(rèn)知功能的神經(jīng)電生理檢測技術(shù)，不僅可以反映認(rèn)知活動的結(jié)果，還能憑借其精確的時間分辨率和腦電波活動記錄反映認(rèn)知活動的過程，其中潛伏期代表了大腦對外界刺激進行分類、編碼、識別的速度，波幅反映大腦信息加工時有效資源啟動的程度和受試者對靶刺激的注意程度［18］。所以，P300比單一的神經(jīng)心理學(xué)測驗更適合于研究認(rèn)知活動過程。本研究對8篇應(yīng)用P300測定LLD患者認(rèn)知功能的病例對照研究進行Meta分析，以期為LLD患者認(rèn)知功能損害的早期評定提供一定的客觀指標(biāo)。

本研究在對P300潛伏期、波幅的基礎(chǔ)Meta分析中，各研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果均為有異質(zhì)性（P均＜0.10 且I2＞50%），采用隨機效應(yīng)模型作Meta分析后，患者組P300潛伏期合并效應(yīng)較對照組延長（Z=3.91，P＜0.0001），而P300波幅合并效應(yīng)低于對照組（Z=4.10，P＜0.0001）。本研究在作基礎(chǔ)Meta分析的同時進行了敏感性分析，各項敏感性分析結(jié)果顯示均為患者組P300潛伏期較對照組延長、波幅低于對照組，與基礎(chǔ)Meta分析結(jié)果一致，表明基礎(chǔ)Meta分析所得結(jié)果穩(wěn)健性好。本研究結(jié)果顯示，LLD患者P300潛伏期延長、波幅降低，表明患者大腦的高級功能處于紊亂狀態(tài)，注意力出現(xiàn)減退、不集中，在信息加工時對有效資源啟動不足，且精神病性癥狀影響了患者對外界刺激的感受、提取和傳遞，其認(rèn)知功能受到損害。同時，本研究選擇未患有嚴(yán)重軀體疾病者、其他重型精神障礙或精神活性物質(zhì)濫用的LLD患者，故排除了混雜因素對大腦認(rèn)知功能的影響。以上研究表明，P300測定可在臨床中用于LLD患者的認(rèn)知功能檢測，特別能對輕度認(rèn)知功能障礙患者的早期認(rèn)知功能損害做出可靠、客觀的評定。

目前國內(nèi)尚未見LLD患者P300的Meta分析或系統(tǒng)評價。國外Karl等［19］對創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙（PTSD）患者的P300研究進行Meta分析，結(jié)果顯示PTSD患者亦存在P300潛伏期延長和波幅降低的現(xiàn)象。Bramon等［20］曾對精神分裂癥患者和正常人進行比較，結(jié)果也顯示患者存在P300潛伏期延遲和波幅下降。對于精神活性物質(zhì)濫用的患者中也發(fā)現(xiàn)P300異常［21］。以上結(jié)果表明，各種精神疾病或許都存在P300異常。

本研究尚存在一定的局限性，P300潛伏期與波幅的漏斗圖中所有研究圍繞中心線呈不對稱趨勢排列，表明納入文獻可能存在發(fā)表偏倚，這可能與陰性結(jié)果的文獻未發(fā)表有關(guān)。本研究在納入和排除文獻時發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)相關(guān)內(nèi)容的文獻質(zhì)量差，相關(guān)研究的設(shè)計及撰寫論文的能力有待進一步提高。

總之，本研究顯示LLD患者存在P300異常，P300可作為反映認(rèn)知功能狀態(tài)的一項客觀和靈敏的指標(biāo)，在臨床應(yīng)用時可將P300作為診斷LLD輔助的神經(jīng)電生理參考指標(biāo)。通過檢測P300以利于對LLD患者認(rèn)知功能損害的早期發(fā)現(xiàn)和治療，從而改善其現(xiàn)狀和預(yù)后。

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M eta-analysis of P300 assessm ent of cognitive function in patients w ith late-life depression in China

Lizha·Mansuer，Bahaguli·aersilang，Kumusi·Bayahemaiti. Department of Psychological Medical Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China；LIU Ming-chao.Department of Psychology，the Third Hospital ofDaqing，Daqing 163712，China

Objective To investigate the latency and amplitude of event related potential（ERP）using P300 in the Chinese patients with late-life depression（LLD）. M ethods The inclusion criteria，exclusion criteria and the search strategy were established，and literature retrieval was carried out from Chinese biomedical literature service system，Wanfang database knowledge platform，VIP Chinese journal resources integration platform，Chinese scientific literature service system，CNKIChina（pool），PubMed，Medline，Cochrane Library.Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology（STROBE）was used for quality assessment standard.RevMan 5.1 was used for Meta analysis of P300 latency and amplitude. Results Eight articlesmet the inclusion and exclusion criteria.The standardization mean difference（SMD）of the latency of P300 between the patient group and control group was 0.90，and 95%CI was（0.45-1.36）.The latent period of patient group was longer than that of the control group（P＜0.01）；SMD of the amplitude of P300 between the two groupswas-1.23，and 95%CI was（-1.82--0.64）.The amplitude of P300 of patient group was lower than thatof the controlgroup（P＜0.01）. Conclusions P300 can reflect the cognitive function in the patientswith LLD，which could play an important role in early assessment for LLD with cognitive impairment.

event-related potential；P300；late-life depression；cognitive function；Meta analysis

R 749.7

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.012

830054 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)中心（麗扎·滿蘇爾，巴哈古麗·阿爾斯朗，庫木斯·巴雅合買提）；163712 黑龍江省大慶市，大慶市第三醫(yī)院精神科（劉明超）

庫木斯·巴雅合買提，Email：kumusi_0304@163.com

2014-10-29）