楊伶俐，李春燕，徐帆

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南昆明650031；2.中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院，云南昆明650032）

地塞米松注射液對(duì)甘露醇注射制劑穩(wěn)定性的影響

楊伶俐1，李春燕2，徐帆2

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南昆明650031；2.中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院，云南昆明650032）

目的考察甘露醇注射液與地塞米松注射液配伍應(yīng)用的安全性與穩(wěn)定性，為藥物臨床配伍合理使用提供參考。方法采用高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定不同溫度、不同劑量的地塞米松加入條件下甘露醇飽和溶液的含量，采用激光-微粒分析儀測(cè)定加入地塞米松對(duì)甘露醇不溶性微粒的影響。結(jié)果隨著溫度降低，甘露醇溶解度明顯下降；地塞米松能降低甘露醇的溶解度，其降低程度與地塞米松加入量呈正相關(guān)。結(jié)論加入地塞米松的甘露醇注射液在較低溫度下易析出結(jié)晶；地塞米松與甘露醇注射劑最好分開(kāi)使用或現(xiàn)配現(xiàn)用，且確保其液體溫度超過(guò)20℃；復(fù)方甘露醇注射液可替代甘露醇注射液與地塞米松配伍使用，更安全穩(wěn)定。

甘露醇；地塞米松；配伍；穩(wěn)定性

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Waters高效液相色譜儀（編號(hào)為ZLSB-008），包括Waters 515型泵和手動(dòng)進(jìn)樣器，Sugar-PakTM 1型色譜柱（300 mm× 6.5 mm）及Waters 2414型示差折光顯示器（柱溫為80℃）；GMF-8JA型微粒分析儀（編號(hào)為ZLSB-081，天津天河醫(yī)療儀器有限公司）；BP1215型電子分析天平（編號(hào)為YJS-04）；DZKWS-4型電熱恒溫水浴鍋（北京市光明醫(yī)療儀器廠）；XLL009-3型一次性過(guò)濾器（水系，孔徑為0.22μm，北京鼎國(guó)昌盛生物技術(shù)有限公司）；超聲波清洗器（上海聲浦超聲波設(shè)備廠）；10～100μL移液器（編號(hào)為4098924，進(jìn)口）；100～1 000μL移液器（編號(hào)為SA711010081，國(guó)產(chǎn)）；溫度計(jì)；試管；25mL容量瓶；100mL燒杯。

1.2 試藥

甘露醇標(biāo)準(zhǔn)品（廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)為F329A）；甘露醇注射液：A，江蘇四環(huán)股份有限公司，批號(hào)為120630 2-2，規(guī)格為每支250 mL；B，昆明市宇斯藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)為12020402，規(guī)格為每支250 mL；C，山東齊都藥業(yè)有限公司，批號(hào)為2A12042001，規(guī)格為每支250 mL）；復(fù)方甘露醇注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為每支250 mL）；地塞米松磷酸鈉注射液（天津金耀氨基酸有限公司，規(guī)格為每支1mL∶5mg）；注射用滅菌用水。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定

2.1.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

色譜柱：磺化交聯(lián)苯乙烯二乙烯基苯共聚物為填充劑的強(qiáng)陽(yáng)離子鈣Sugar-PakTM1型交換柱（300 mm×6.5 mm）；流動(dòng)相：H2O；流速：0.5m/（L·min）；柱溫：80℃；示差折光檢測(cè)器；檢測(cè)溫度：55℃；進(jìn)樣量：10μL。在此條件下，甘露醇保留時(shí)間為18min，色譜圖見(jiàn)圖1。

圖1 高效液相色譜圖

2.1.2 方法學(xué)考察

“棬素器”也叫“薄木胎”、“桮椦”，其工藝流程是先將木料或竹料加工成薄片，再通過(guò)木釘接合或膠漆粘合的方式將薄木片卷成所需的器身，進(jìn)而接上器底，最后在表面進(jìn)行髤漆裝飾?？紤]到需要彎曲或折疊，多選擇長(zhǎng)纖維的竹木料制作棬素器胎骨。（圖1）

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：將甘露醇標(biāo)準(zhǔn)品250mg配成25 g/L的基準(zhǔn)溶液，精密吸取基準(zhǔn)甘露醇溶液，加注射滅菌用水分別配制成0.2%，0.5%，1.0%，2.0%，5.0%，10.0%系列體積分?jǐn)?shù)的甘露醇標(biāo)準(zhǔn)溶液，按擬訂色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。以體積分?jǐn)?shù)（X）為橫坐標(biāo)、峰面積（Y）為縱坐標(biāo)繪制曲線，得回歸方程Y= 3.633X-0.768，r=0.999（n=6）。結(jié)果表明，甘露醇體積分?jǐn)?shù)在0.2%～10.0%范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

精密度試驗(yàn)：配制甘露醇低、中、高（0.2%，2.0%，10.0%）系列體積分?jǐn)?shù)的對(duì)照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣10μL，在1，3 d內(nèi)分別考察其方法精密度。結(jié)果甘露醇日內(nèi)RSD分別為4.81%，3.23%，4.56%（n=5），日間RSD分別為8.11%，7.45%，3.21%（n=5），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：精密吸取甘露醇低、中、高（0.2%，2.0%，10.0%）系列體積分?jǐn)?shù)的對(duì)照品溶液，于0，2，4，6 h時(shí)分別進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果甘露醇峰面積的RSD＜0.104%，表明溶液在6 h內(nèi)穩(wěn)定。

加樣回收試驗(yàn)：配制甘露醇低、中、高（0.2%，2.0%，10.0%）體積分?jǐn)?shù)的對(duì)照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣10μL（n=5），測(cè)定峰面積，計(jì)算回收率。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 甘露醇回收試驗(yàn)結(jié)果（n=5）

2.1.3 樣品含量測(cè)定

按擬訂色譜條件分別測(cè)定甘露醇A、B、C注射液及復(fù)方甘露醇注射液的含量，結(jié)果分別為19.52%，19.72%，20.00%，14.82%?？梢?jiàn)，3個(gè)廠家的甘露醇注射液中甘露醇含量均接近或等于20.00%，在常溫下屬過(guò)飽和溶液；復(fù)方甘露醇注射液中甘露醇含量為14.82%，為不飽和溶液。

2.2 溶解度影響試驗(yàn)

精密稱(chēng)取4份甘露醇標(biāo)準(zhǔn)品（8.0±0.033）g，置A，B，C，D 4個(gè)25mL容量瓶，加入滅菌注射用水定容。A，B，C容量瓶中再分別加入地塞米松注射液（1，2，4支），D容量瓶不加地塞米松，加入體積不同，用滅菌注射用水補(bǔ)足，搖勻，超聲并升溫使甘露醇完全溶解。精密控制溫度，使4個(gè)容量瓶的溫度統(tǒng)一緩慢下降，待降溫至指定溫度（30，25，20，15，10，5℃）時(shí)，恒溫30min后，分別用帶微孔濾膜的一次性滅菌注射器于4個(gè)容量瓶中抽取上清液，置一次性試管，精密吸取50μL濾液，置離心管中，加入950μL滅菌注射用水，渦旋振蕩混勻后取10μL，按擬訂色譜條件進(jìn)樣測(cè)定甘露醇含量，計(jì)算在不同溫度及加入不同劑量地塞米松注射液的條件下甘露醇的溶解度。結(jié)果見(jiàn)表2、表3及圖2。

表2 不同溫度下加入不同劑量地塞米松后甘露醇溶解度（%）

表3 加入不同程度地塞米松甘露醇溶解度下降幅度的影響（%）

圖2 不同條件下的甘露醇溶解度變化曲線

由表3及圖2可見(jiàn)，甘露醇的溶解度隨溫度降低而逐漸降低。在各試驗(yàn)溫度下加入地塞米松注射液后的甘露醇溶解度比不加的小。說(shuō)明地塞米松的加入確實(shí)能降低甘露醇的溶解度。15～20℃及25～30℃時(shí)，加入地塞米松的甘露醇溶解度變化最明顯。在15℃時(shí)，地塞米松的加入顯著降低了甘露醇的溶解度。

由表3可見(jiàn)，將不同溫度下不加地塞米松的甘露醇溶解度作為參比，計(jì)算在不同溫度下加入不同劑量地塞米松的甘露醇溶解度下降百分比，結(jié)果加入地塞米松的甘露醇溶解度在5～30℃內(nèi)均有不同程度的下降，且下降程度與地塞米松的加入量相關(guān)；在15℃時(shí)，下降最明顯，甘露醇溶解度下降百分比隨地塞米松的加入量增加而增大。

2.3 不溶性微粒影響試驗(yàn)

取甘露醇注射液（A，B，C）和復(fù)方甘露醇注射液各2瓶，將其分為2組，分別置25℃及15℃環(huán)境下，在加地塞米松前用微粒分析儀測(cè)定并記錄其不溶性微粒數(shù)量；此后分別加地塞米松（1 g/L）2支搖勻，在0，10，20，30，60，90，120min時(shí)測(cè)定不溶性微粒數(shù)量。結(jié)果見(jiàn)表4。

可見(jiàn)，在25℃時(shí)加入地塞米松后，所有甘露醇注射液均未析出結(jié)晶且微粒數(shù)合格。15℃加入地塞米松一段時(shí)間后，A，B，C 3種甘露醇注射液均有結(jié)晶析出，復(fù)方甘露醇注射液則無(wú)此現(xiàn)象。由表4可見(jiàn)，25℃時(shí)甘露醇注射液飽和濃度超過(guò)23%，屬未飽和溶液，故加入地塞米松后對(duì)其不溶性微粒的增加并無(wú)本質(zhì)影響；15℃時(shí)，甘露醇注射液飽和濃度低于20%，屬過(guò)飽和溶液，加入地塞米松的甘露醇注射液不溶性微粒數(shù)會(huì)明顯增加。這表明地塞米松可增加甘露醇注射液（過(guò)飽和）的不溶性微粒，促進(jìn)結(jié)晶析出。試驗(yàn)結(jié)果表明，在加入地塞米松后的A，B，C 3種甘露醇注射液中，微粒數(shù)增加量的順序?yàn)镃＞B＞A；微粒數(shù)超標(biāo)時(shí)間順序?yàn)镃＜B＜A。結(jié)合表1可見(jiàn)，3個(gè)廠家的甘露醇注射液中甘露醇濃度由高到低的排序同樣是C＞B＞A。甘露醇含量越高，則加入地塞米松后出現(xiàn)的不溶性微粒越多。復(fù)方甘露醇注射液為非飽和溶液，甘露醇體積分?jǐn)?shù)僅在15%左右，低于甘露醇的最低飽和度，故在加入地塞米松后期微粒數(shù)變化并不明顯。

表4 甘露醇注射液不溶性微粒情況（個(gè)）

3 討論

甘露醇注射液（20%）在一定溫度條件下為過(guò)飽和溶液。由表4可知，甘露醇過(guò)飽和溶液遇到溫度下降、異物加入甚至激烈振蕩等情況，易析出結(jié)晶。復(fù)方甘露醇注射液主要成分為甘露醇、葡萄糖及氯化鈉，其中含甘露醇15%左右（未飽和），解決了過(guò)飽和注射液遇冷及異物加入析出結(jié)晶的問(wèn)題。甘露醇和葡萄糖均屬滲透性利尿藥，主要通過(guò)提高血漿滲透壓而使組織脫水，導(dǎo)致尿量排出增多。故降低甘露醇的劑量而另加同等量的葡萄糖，其總體脫水效果變化不太大。長(zhǎng)期大量應(yīng)用甘露醇注射液易引起水和電解質(zhì)紊亂，故降低甘露醇的用量而加入氯化鈉可降低過(guò)度脫水和電解質(zhì)紊亂的發(fā)生。復(fù)方甘露醇克服了甘露醇的不足，具有制劑穩(wěn)定性好，脫水過(guò)程平穩(wěn)，不造成水、電解質(zhì)紊亂等優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，加入地塞米松可降低甘露醇的溶解度，特別在15～20℃范圍內(nèi)降低最明顯；同時(shí)加入地塞米松可增加甘露醇溶液中的微粒數(shù)，加速結(jié)晶的產(chǎn)生。建議臨床將2種藥品分開(kāi)單獨(dú)使用，或現(xiàn)配現(xiàn)用，且確保其液體溫度在20℃以上（該溫度以上甘露醇注射液為不飽和溶液）。復(fù)方甘露醇注射液為不飽和溶液，其中甘露醇體積分?jǐn)?shù)僅為15%左右（即使在5℃時(shí)，甘露醇的溶解度均超過(guò)17%）。故在復(fù)方甘露醇注射液中加入地塞米松并不影響配伍液的安全性與穩(wěn)定性。臨床可用復(fù)方甘露醇替代甘露醇注射液與地塞米松配伍使用，更安全穩(wěn)定。

［1］史衛(wèi)忠，趙志剛.甘露醇的臨床合理使用［J］.藥品評(píng)價(jià)，2010，7（6）：54-60.

［2］孟慧.激素在兒科臨床的合理應(yīng)用［J］.臨床合理用藥雜志，2011，4（8C）：8.

［3］李曉霞.地塞米松注射液在基層臨床的應(yīng)用［J］.山東醫(yī)藥工業(yè)，2001，20（2）：26-27.

［4］麥水強(qiáng)，閆玉欣，潘偉韶，等.地塞米松治療感染性腦水腫的臨床觀察［J］.中國(guó)婦幼保健，2006，21（5）：718-720.

Influence of Dexamethasone Injection on Stability of M annitol Injectable Formulations

Yang Lingli1，Li Chunyan2，Xu Fan2
（1.The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming，Yunnan，China 650031；2.Kunming General Hospital of Chengdu Military
Area Command，Kunming，Yunnan，China 650032）

Objective To study the compatibility and stability of mannitol and dexamethasone injection，and to provide reference for rational drug use.Methods Different concentrations and particles of mannitol injection with or without dexamethasone were determined by HPLC and injection microparticle analyzer.Results Solubility of mannitol positively correlated with temperature.The solubility of mannitol reducing was associated with dexamethasone.Conclusion The mannitol injection is easily precipitate crystalline with temperature decreases or adding dexamethasone.Mannitol and dexamethasone injection are better to be used separately，or make them up and use it immediately and ensure its liquid temperature above 20℃.Compound mannitol and dexamethasone injection is compatible.

mannitol；dexamethasone；compatibility；stability

R969.2；R977.1+1；R977.7

A

1006-4931（2015）22-0043-03

楊伶俐，女，碩士研究生，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作，（電子信箱）lingli_yang@126.com；徐帆，男，碩士研究生，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作，本文通訊作者，（電子信箱）xu_fan@126.com。

2014-06-17；

2015-09-01）