劉 瑩 秦 超 葉子明 鄧 曉 陳相任 林翠婷 蘇 迎 唐艷艷

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科 南寧 530021

多個臨床試驗證實，急性期腦梗死患者使用重組組織型纖維酶原激活劑（reconstructive tissue plasminogen，rt－PA）靜脈溶栓治療能有效挽救缺血半暗帶，改善臨床癥狀，提高患者生存質量。而對于心源性腦栓塞患者，目前多被認為靜脈溶栓治療獲益小且出血轉化率高，直接導致臨床上心源性腦栓塞患者失去溶栓治療機會。目前國內外缺血性卒中治療指南均推薦0.9mg／kg為靜脈溶栓標準治療劑量，缺乏考慮性別、年齡、發(fā)病時間、種族、臨床實驗結果等個體差異因素。本研究采用小劑量（0.6mg／kg）rt－PA 溶栓治療與常規(guī)二級預防治療進行對比，探討其有效性和安全性，為超早期心源性腦栓塞患者靜脈溶栓治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008－01—2013－12在本院神經(jīng)內科住院超早期心源性腦栓塞患者47例，均符合1995年中華醫(yī)學會第4屆全國腦血管會議通過的CCE 診斷要點。其中接受小劑量rt－PA 靜脈溶栓治療24 例為溶栓組，接受常規(guī)二級預防23例為對照組。溶栓組年齡36～66歲，平均（64.50±9.01）歲；對照組23例，接受常規(guī)二級預防治療，年齡41～71例，平均（67.40±7.67）歲。所有患者均有心臟病史，其中風濕性心臟病并心房顫動19 例，單純房顫史11 例，冠心病史13例，二尖瓣病變而行機械瓣置換術后合并房顫2例，左房黏液瘤2例；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分5～22分；凝血功能檢查及血小板計數(shù)均無異常。2組年齡、性別及治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 溶栓組入選及排除標準 符合2010版中國急性缺血性腦卒中診治指南［1］。

1.3 治療方法 溶栓組患者入院后立即小劑量（0.6 mg／kg）rt－PA 溶栓治療，最高劑量50mg，10%快速靜脈推注，其余90%在1h內泵入；溶栓治療24h后2組治療藥物相同，均給予抗凝、抗栓、抗血小板治療，同時根據(jù)病情予以脫水、擴張血管、營養(yǎng)腦細胞等藥物治療，早期康復治療應用方法同對照組。根據(jù)國際標準化比率（INR）調整藥量。并發(fā)顱內出血患者終止抗凝或抗血小板聚集治療。

1.4 觀察項目 溶栓后24h復查頭顱CT，觀察顱內出血發(fā)生率。記錄溶栓前后患者神經(jīng)功能變化、不良反應。溶栓前和溶栓后24h、7d、90d，分別給予患者進行NIHSS評分，溶栓前、溶栓后7d、90d評定Barthel指數(shù)（BI），溶栓后90d進行改良Rankin評分（mRS）。癥狀性腦出血標準：頭顱CT發(fā)現(xiàn)任何部位新發(fā)的出血灶，導致癥狀加重，NIHSS評分增加≥4分［2］。

1.5 統(tǒng)計學分析 用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料用ˉx±s表示；組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，檢驗水準為α＝0.05。

2 結果

（1）2組治療前基本臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；（2）溶栓組NIHSS評分治療后明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；對照組治療后NIHSS 評分與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；2組比較差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1；（3）溶栓組Barthel指數(shù)（BI）治療后明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；對照組治療后Barthel指數(shù)（BI）與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；2組比較差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2；（4）2組治療后90dmRS比較差異有統(tǒng)計學意義（1.79±0.25vs 2.52±0.24，P＜0.05）。

表1 2組治療前后NIHSS評分比較

表1 2組治療前后NIHSS評分比較

組別 治療前24h治療后7d 90d P值溶栓組 11.46±4.63 7.04±4.89 5.71±2.79 3.58±1.38 ＜0.05對照組 11.39±4.54 10.96±4.44 8.70±4.53 6.00±2.92 ＜0.05 P 值0.960 0.006 0.033 0.016

表2 2組治療前后Barthel指數(shù)（BI）比較

表2 2組治療前后Barthel指數(shù)（BI）比較

組別 治療前7d治療后90d P值溶栓組45.42±13.59 65.63±18.08 79.79±17.29＜0.05對照組48.04±14.36 56.09±12.88 68.70±15.54＜0.05 P值0.523 0.044 0.025

3 討論

腦栓塞是神經(jīng)科常見的疾病之一，是身體其他部位的栓子隨血流進入腦部，使腦動脈發(fā)生急性閉塞，引起該動脈相應供血區(qū)急性缺血、功能障礙。心源性栓子是腦栓塞最常見的栓子來源，包括心房顫動、冠心病、風濕性心臟病、心臟外科手術等。腦栓塞的治療原則與腦梗死基本相似，包括急性期支持治療、抗血小板、抗凝、抗栓、改善微循環(huán)、腦保護、康復治療等，即常說常規(guī)二級預防，但卒中的再發(fā)率及致殘率仍較高。最近一個隨機對照研究（WASID）比較了阿司匹林和華法令治療腦梗死的安全性和有效性，推薦優(yōu)先使用阿司匹林，但阿司匹林組的累計同側復發(fā)性卒中率第1 年為23%。本研究組結果顯示，二級預防組治療后NIHSS 評分、BI、mRS與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示常規(guī)二級預防近期療效不滿意。而溶栓組溶栓后NIHSS評分較溶栓前明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義，說明溶栓治療近期療效顯著。國內有報道使用低劑量尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死與rt－PA 相比同樣有效，但因其樣本量小，其安全性和有效性有待進一步研究證實［3］。

早期溶栓治療腦梗死的療效目前得到廣泛認可，被認為是恢復腦血流的有效措施。臨床上常用的溶栓治療方案包括動脈溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓、靜脈溶栓。動脈溶栓治療是通過介入技術在股動脈撓動脈進行穿刺置鞘，然后通過導絲導管技術，將微導管送入責任血管，造影確定后進行超選擇性的動脈內溶栓治療。動脈介入溶栓的優(yōu)點是局部用藥、療效顯著，能確診責任血管，有研究顯示動脈介入溶栓的血管再通率較高。但介入技術對人員和設備要求高，需要多學科合作，容易耽誤最佳溶栓時間，從而抵消患者的獲益。故動脈溶栓治療不適用于尚未開展介入技術的醫(yī)院及基層醫(yī)院，限制了該技術的推廣。從理論上來說，動靜脈聯(lián)合溶栓治療能兼顧兩者的優(yōu)點，但有待于大規(guī)模前瞻性臨床對照研究證實。

傳統(tǒng)觀念認為靜脈溶栓治療心源性腦栓塞療效差且出血風險高，直接導致臨床上心源性腦栓塞患者失去了溶栓治療的機會。2010 年中國急性缺血性腦卒中診治指南參考了美國和歐洲的標準，推薦的0.9mg／kg為靜脈溶栓標準治療劑量，而該劑量是基于外國人群的臨床試驗得出的最佳劑量，直接運用于我國人群缺乏考慮性別、年齡、發(fā)病時間、種族、臨床實驗結果等個體差異因素。而日本急性缺血性腦卒中診治指南并未采用按照國際上推薦的0.9mg／kg，而是推薦0.6mg／kg，依據(jù)是日本J－ACT 研究發(fā)現(xiàn)日本人群中0.6 mg／kg的rt－PA 劑量和0.9 mg／kg的rt－PA 劑量療 效差異無統(tǒng)計學意義，但卻可以顯著減少顱內出血的風險［4］。0.6 mg／kg的溶栓劑量是否適用于腦栓塞的中國人群，目前尚無大樣本前瞻性臨床對照實驗證實。本研究提示溶栓組NIHSS評分明顯下降，溶栓前后及與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示小劑量rt－PA 能有效的改善超早期心源性腦栓塞患者的神經(jīng)功能缺損?？紤]本組所有患者發(fā)病時間均＜3h有關。其次，心源性栓子多富含纖維蛋白，對纖溶劑敏感，rt－PA 是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解，栓子溶解。有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前臨床癥狀的嚴重程度與療效負相關，當溶栓前NIHSS評分在4～25分時，評分越高，溶栓效果越差［5］。本研究組溶栓前平均NIHSS評分偏低，不排除與療效較好有關。

靜脈溶栓治療的主要并發(fā)癥是出血（顱內、皮膚及牙齦、消化系及泌尿系等）、血管再閉塞、再灌注損傷、腦水腫等。繼發(fā)性腦出血可以分為癥狀性和非癥狀性，癥狀性顱內出血是指溶栓后24h顱內任何部位的出血，并導致臨床癥狀加重，NIHSS評分下降，研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率在1.6%～27%［6］。國外Tanne等［7］研究發(fā)現(xiàn)，靜脈使用rt－PA 靜脈溶栓治療超早期腦梗死，溶栓前NIHSS評分與溶栓后腦出血相關，病情越嚴重，溶栓后出血機會越大。Molina等［8］研究發(fā)現(xiàn)，心源性腦栓塞溶栓治療早期再通率高，但顱內出血轉化率顯著增高。本組溶栓后有1例出現(xiàn)小量無癥狀性腦出血，發(fā)生率低（5%），考慮與使用劑量小、溶栓前臨床癥狀輕有關。

本研究顯示，小劑量rt－PA 靜脈溶栓治療超早期心源性腦栓塞是安全的，近期療效優(yōu)于常規(guī)二級預防治療，因本研究為回顧性分析，樣本量較少，故其遠期療效及大樣本前瞻性臨床對照試驗有待進一步研究。

［1］ 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43：146－153.

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［3］ 張鵬，高志強，孫高慧，等.低劑量尿激酶與重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（24）：4－6.

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［6］ Hacke W，Donnan G，F(xiàn)ieschi C，et al.Association of outcome with early stroke treatment pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt－PA stroke trials［J］.Lancet，2004，363（9 411）：768－774.

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