徐暉　鄭小春　俞佳

[摘要] 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)隨著藥物制劑技術的提高逐漸向高效、低度、長效的方向發(fā)展，在結(jié)腸局部疾病的治療中，對提高藥物療效、減少藥物的副作用具有重要的臨床意義。根據(jù)結(jié)腸生理結(jié)構(gòu)特點可將結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)大致分為：pH依賴型給藥系統(tǒng)、時間依賴型給藥系統(tǒng)、壓力控制型給藥系統(tǒng)、酶解型給藥系統(tǒng)。高新材料和定位技術的突破是結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)發(fā)展的驅(qū)動力。結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)作為高新的現(xiàn)代定位給藥制劑具有重大的科研價值和廣闊的市場價值。本文就國內(nèi)外結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 結(jié)腸定位；pH依賴；時間依賴；壓力控制；酶解；研究進展

[中圖分類號] R944 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）09（a）-0015-04

[Abstract] Colonic drug delivery system developed towards efficient，low-grade，long-term with the improvement of the drug formulation technology and have important clinical implications in the treatment of localized disease of the colon，improving drug efficacy，reducing side effects.Colonic drug delivery system can be roughly divided into pH-dependent drug delivery systems，time-dependent delivery system，pressure-controlled drug delivery system and enzyme-type delivery system according to the physical structure characteristics of the colon.Breakthrough in high-tech materials and positioning technology is the driving force of development of colonic drug delivery system.Colonic drug delivery system is of great scientific value and broad market value as high-tech modern drug delivery formulations.This paper reviews the research progress of colonic drug delivery system both at home and abroad.

[Key words] Colon-specific delivery；PH-dependent；Time-dependent；Pressure control；Enzymolysis；Research progress

結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)是通過口服途徑將藥物傳遞到結(jié)腸定位釋放的一類藥物制劑。普通口服制劑藥物在胃或小腸部位釋放、吸收，對一些特殊的結(jié)腸病，如結(jié)腸癌、結(jié)腸潰瘍、節(jié)段性結(jié)腸病，由于某些藥物在胃酸中不穩(wěn)定性，易受到胃酸的破壞，藥物到達結(jié)腸前已被吸收或降解，使用普通口服制劑，病灶部位的藥物濃度低于該藥的有效治療濃度而降低藥物的治療效果。采用結(jié)腸定位給藥可解決這一問題，結(jié)腸定位給藥可使藥物進入回盲部后開始崩解和釋放，藥物在上消化道不釋放，避免了胃酸對藥物有效成分的分解和破壞，從而發(fā)揮藥物局部或全身的治療作用。結(jié)腸定位給藥不僅可使藥物在病灶部位濃集，減少藥物的全身性吸收，提高藥物的臨床治療效果，降低藥物的不良反應，而且方便臨床給藥，提高了患者的依從性。結(jié)腸定位給藥由于藥物釋放緩慢，可發(fā)揮長效治療作用，在如心絞痛、關節(jié)炎、哮喘等時間節(jié)律性疾病的治療中有著特殊的臨床療效。結(jié)腸部位給藥具有肽酶濃度低、轉(zhuǎn)運時間長及對滲透促進劑具有較高響應等特點[1]，根據(jù)結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的作用機制可將其分為：pH依賴型給藥系統(tǒng)、時間依賴型給藥系統(tǒng)、壓力控制型給藥系統(tǒng)、酶解型給藥系統(tǒng)。本文對不同類型的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)作一綜述。

1 pH依賴型給藥系統(tǒng)

pH依賴型給藥系統(tǒng)是根據(jù)胃腸道pH差設計的劑型，從胃到結(jié)腸的pH值逐漸升高，正常機體內(nèi)胃中pH值的范圍為0.9～1.5，小腸內(nèi)pH值的范圍為6.0～6.8，結(jié)腸內(nèi)pH值的范圍為6.5～7.8。因此采用可耐受較高pH值的材料包衣，保護片芯藥物通過胃和小腸，到達回腸遠端或升結(jié)腸釋放藥物，以達到結(jié)腸定位釋藥的目的。pH依賴型給藥系統(tǒng)制劑的關鍵在于選擇在結(jié)腸中可溶的、pH敏感的包衣材料，通常采用的酶依賴型高分子材料有多糖、偶氮聚合物及植物膠等[2]。包衣技術在結(jié)腸定位給藥制劑中的應用已成熟，pH依賴型給藥系統(tǒng)多采用復合包衣技術和偶氮聚合物pH依賴性聚合物的包衣技術。

門吉英等[3]采用鈰鹽羥基氧化還原引發(fā)體系，在交聯(lián)聚乙烯醇（CPVA）微球表面引發(fā)接枝聚合對苯乙烯磺酸鈉（SSS），制備了接枝聚陰離子的功能接枝微球CPVA-g-PSSS，研究了其對5-氨基水楊酸（5-ASA）的吸附（載藥）性能、機制和釋放行為。結(jié)果表明，在酸性介質(zhì)中，受強靜電相互作用驅(qū)動，CPVA-g-PSSS對5-ASA分子表現(xiàn)出很強的吸附能力，吸附容量達39.1 mg/g，可實現(xiàn)有效載藥。載藥微球的釋藥行為具有強烈的pH值依賴性，在pH=1的介質(zhì)中基本不釋藥，而在pH=7.4的介質(zhì)中發(fā)生突釋，釋放率可達86%，表現(xiàn)出良好的結(jié)腸定位釋放行為。李雪等[4]以殼聚糖和聚丙烯酸樹脂為包衣材料，采用噴霧包衣的方法制備pH依賴與酶降解相結(jié)合型結(jié)腸定位包衣片，并研究包衣片在模擬人體胃腸道環(huán)境中的釋放情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鞣酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片在模擬胃液中2 h不釋藥、模擬小腸液（pH=6.8的磷酸鹽緩沖液）的介質(zhì)中5 h釋藥<5%，在模擬結(jié)腸環(huán)境的介質(zhì)（pH=7.6磷酸鹽緩沖液，含30%大鼠結(jié)腸內(nèi)容物）中累積釋放度>85%。結(jié)果提示，鞣酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片可在結(jié)腸定位，且體外釋放度滿足結(jié)腸定位制劑的要求。單春燕等[5]評價以穿心蓮內(nèi)酯制備的pH依賴型結(jié)腸靶向片的體外釋放性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以Eudragit S100為包衣材料、鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑，增塑劑用量占聚合物30%的包衣液，使片芯包衣增重達6%。體外釋放度測定結(jié)果表明，在人工胃液2 h、人工小腸液3 h未檢測到穿心蓮內(nèi)酯，而在人工結(jié)腸液2 h指標累積溶出率>80%，提示制備的穿心蓮內(nèi)酯結(jié)腸靶向片能達到結(jié)腸定位釋藥目的。嚴紅梅等[6]制備pH依賴型黃芩苷結(jié)腸定位固體分散體，以期達到結(jié)腸定位和快速釋藥的目的，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芩苷-Eudragit S100比例達到1∶6時，藥物在pH=1.2的稀鹽酸溶液中2 h基本不釋放；在pH=6.8的磷酸緩沖液中，4 h累積溶出率<15%；在pH=7.6的磷酸緩沖液中，1 h累積溶出度>90%。提示黃芩苷-Eudragit S100固體分散體能夠達到結(jié)腸定位和快速釋藥的目的，并提高結(jié)腸部位黃芩苷的濃度。沈熊等[7]采用流化床噴霧包衣法，研制了2種氟尿嘧啶結(jié)腸定位釋藥微丸。以羥丙甲纖維素為溶脹層，乙基纖維素水分散體為控制層，制備時間依賴型包衣微丸；另以腸溶型丙烯酸樹脂Eudragit S100為包衣材料，制備pH依賴型微丸。測定了2種微丸在模擬胃腸道各區(qū)段pH環(huán)境下的釋放度，結(jié)果表明，時間依賴型包衣微丸體外持續(xù)、緩慢釋放；pH依賴型包衣微丸在模擬胃和小腸中上部pH的介質(zhì)中基本不釋藥，在模擬回盲部區(qū)段pH介質(zhì)中脈沖釋藥，即后者在體外顯示出較好的結(jié)腸定位釋藥特性。Cao等[8]成功制備了以Eudragit FS 30 D為包衣材料的美洛昔康pH依賴型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。

2 時間依賴型給藥系統(tǒng)

正常人體口服藥物后，依次經(jīng)胃、小腸到達結(jié)腸所需要的時間大約為6 h。時間依賴型給藥系統(tǒng)就是基于此生理特點設計的，主要通過難溶性材料包衣或制成骨架片，使藥物在胃和小腸中不釋放，到達結(jié)腸后開始釋放，以達到緩釋定位的目的。時間依賴型給藥系統(tǒng)大多采用聚合物薄膜包衣的方法來延緩芯片藥物的釋藥時間。

張玉霞等[9]研究以低酯果膠為材料的載姜黃素結(jié)腸定位栓塞型膠囊的體外釋藥情況，評價其結(jié)腸定位的釋藥特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當羥丙甲纖維素的型號為K4M、低酯果膠∶羥丙甲纖維素=9.5∶0.5和片重為100 mg時，可達到結(jié)腸定位需要的釋藥時滯。具有相同處方栓塞片的膠囊在5%大鼠盲腸內(nèi)容物溶液和0.5%果膠酶溶液中的釋藥時滯均縮短，說明其具有酶降解性，提示載姜黃素低酯果膠栓塞型膠囊具有酶降解-時滯型結(jié)腸定位釋藥特性。葉曉莉等[10]制備的pH依賴-時滯型大黃素結(jié)腸定位微丸在人工胃液中2 h和人工腸液中3 h的累積釋藥率<10%，人工結(jié)腸液7 h內(nèi)基本釋放完全，具有明顯的結(jié)腸定位釋藥特性。張紀興等[11]以pH依賴-時滯型地錦草結(jié)腸靶向給藥微丸的制備為研究模型，薄膜包衣增重、增塑劑與成膜材料用量比為變量，微丸體外釋放總評歸一值為因變量，應用反向傳播（back-propagation，BP）人工神經(jīng)網(wǎng)絡建模，并結(jié)合粒子群優(yōu)化法篩選微丸的處方工藝參數(shù)。結(jié)果顯示，按優(yōu)化的處方工藝參數(shù)制備的地錦草結(jié)腸靶向給藥微丸，在體外實驗中可滿足結(jié)腸定位釋放的要求。Wu等[12]以羥丙甲基纖維素為包衣材料制備了含氟尿嘧啶的時滯型結(jié)腸定位給藥片，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)達到了結(jié)腸定位給藥的目的。Sinha等[13]研究比較了乙酸鄰苯二甲纖維素、蟲膠及乙基纖維素作為包衣材料在制備吲哚美辛時滯型結(jié)腸定位給藥片的性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蟲膠制備的吲哚美辛時滯型結(jié)腸定位給藥片的效果最好，在模擬胃腸道介質(zhì)環(huán)境中3～4 h藥物基本不釋放。

3 壓力控制型給藥系統(tǒng)

正常機體胃腸蠕動產(chǎn)生壓力，胃和小腸內(nèi)由于存在大量的消化液起到緩沖壓力的作用，結(jié)腸內(nèi)的水分被重吸收，導致了腸內(nèi)容物的黏度增大，腸道蠕動對物體產(chǎn)生的直接壓力易使物體破裂。壓力控制型給藥系統(tǒng)便依此原理設計而成的，明膠膠囊的內(nèi)表面涂上水不溶性的乙基纖維素層，將藥物用聚乙二醇溶解后注入膠囊?？诜竺髂z層溶解，內(nèi)層球狀的乙基纖維素層在胃和小腸內(nèi)由于含水量高不受影響，到達結(jié)腸后，由于腸內(nèi)容物的黏度增大，腸壓的增大使得乙基纖維素層崩解并釋放出藥物。此類明膠膠囊的包衣材料包括EC、聚苯乙烯/羥乙基甲基丙烯酸聚合物等，有水不溶性材料和Eudragit S100 等腸溶材料[14]。

崔京浩等[15]研究腸溶衣對壓力控制結(jié)腸定位釋放膠囊（Ent-PCDCs）的穩(wěn)定性及其體內(nèi)外釋放特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ent-PCDCs的穩(wěn)定性明顯提高，其崩解壓力與EC厚度呈線性關系；Ent-PCDCs在人工胃液中2 h和人工腸液6 h的累計釋放量<25%。藥動學試驗結(jié)果顯示，EC厚度為32 μm時咖啡因的Tmax和MRT分別為（5.67±1.21） h和（16.80±1.74） h，初步表明藥物主要在結(jié)腸部位釋放和吸收。研究發(fā)現(xiàn)，新型壓力依賴結(jié)腸定位釋放膠囊劑的崩解具有較好的壓力依賴性，很好的體外穩(wěn)定性和體內(nèi)結(jié)腸定位釋放特征[16]。Barakat等[17]采用Eudragit S100為包衣材料成功制備了載茶堿壓力控制型結(jié)腸定位包衣膠囊。Shibata等[18]利用辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯制備甘草皂苷壓力控制型給藥片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘草皂苷在Beagle內(nèi)的生物利用度顯著提高。

4 酶解型給藥系統(tǒng)

胃、小腸上段缺乏偶氮還原酶、多糖酶及糖苷酶。偶氮類聚合物和多糖高分子材料等不能被降解，可直接到達結(jié)腸。結(jié)腸細菌能產(chǎn)生大量的降解酶，當以高分子物質(zhì)為載體制成的藥物制劑通過結(jié)腸時便會使載體降解，達到結(jié)腸定位釋藥的目的。酶解型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的主要材料有偶氮聚合物及多糖，如半乳甘露聚糖、殼聚糖、環(huán)糊精、果膠、直鏈淀粉等[19]。酶解型給藥系統(tǒng)的主要劑型有前體藥物、包衣片劑、膠囊、微丸、骨架片等。酶解型給藥系統(tǒng)具有自調(diào)式的優(yōu)點，但同時也會降低藥物的生物利用度。

劉靜等[20]制備以魔芋膠為主要控釋材料的結(jié)腸定位酶解型脈沖膠囊給藥系統(tǒng)，并對其體外釋藥行為進行評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物的脈沖釋放受含藥片處方影響，柱塞片處方組成能顯著影響脈沖膠囊的釋藥時滯，隨柱塞片中魔芋膠比例增加及乳糖比例減少，羥丙甲纖維素黏度增加，釋藥時滯明顯延長。鄒海艷等[21]研究大鼠口服pH-酶觸型鹽酸小檗堿結(jié)腸定位片后藥物在胃腸道組織中濃度變化，評價其結(jié)腸定位釋藥特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿在胃腸道組織的線性范圍為0.05～10.00 mg/L，線性關系良好（r>0.999），日內(nèi)和日間精密度分別<（10.1±1.5）%和7.9%，方法回收率合格。大鼠口服給藥后，藥物在胃和小腸中上部不釋放，在小腸下部、盲腸、結(jié)腸部位釋放。提示pH-酶觸型鹽酸小檗堿結(jié)腸定位片具有較好的結(jié)腸定位釋藥特性。Ji等[22]采用果膠/EC作為包衣材料成功制備出了氟尿嘧啶酶解型結(jié)腸定位微丸。Wang等[23]以殼聚糖復合物和纖維素硫酸酯鈉為載體制備了酶解型結(jié)腸定位膠囊。Liu等[24]制備了以果膠為載體的酶解型結(jié)腸給藥制劑。Krishnaiah等[25]以瓜耳豆膠為載體制備出了阿苯達唑制劑。

5 小結(jié)與展望

結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)在結(jié)腸局部疾病、多肽蛋白類藥物的口服給藥及節(jié)律性發(fā)作疾病的治療上具有其他制劑所無法比擬的療效，引起了科研工作者廣泛的關注和研究，是一個極具市場前景和臨床意義的研究領域。但由于患者的消化道pH值、腸道菌叢數(shù)量、轉(zhuǎn)運時間等存在顯著的個體差異，對結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的釋藥產(chǎn)生了較大的影響。每種類型的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)都存在一定的缺陷性，對藥物的療效會產(chǎn)生負面影響。新的高分子材料和新的定位給藥系統(tǒng)的研發(fā)是彌補已有的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)不足之處的關鍵所在，多觸發(fā)型定位給藥系統(tǒng)也在克服常規(guī)單一的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)受機體差異影響的缺點。因此，開發(fā)出定位功能強、高效、低毒的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)是結(jié)腸定位給藥制劑的研究方向。

[參考文獻]

[1] Maroni A，Zema L，Del Curto MD，et al.Oral colon delivery of insulin with the aid of functional adjuvants[J].Adv Drug Deliv Rev，2012，64（6）：540.

[2] Prajapati VD，Jani GK，Moradiya NG，et al.Pharmaceutical applications of various natural gums，mucilages and their modified forms[J].Carbohydr Polym，2013，92（2）：1685.

[3] 門吉英，高保嬌，么蘭，等.由CPVA-g-PSSS功能接枝微球構(gòu)建pH依賴型5-ASA結(jié)腸定位釋藥體系[J].過程工程學報，2012，12（4）：660-664.

[4] 李雪，金描真，葉放，等.鞣酸小檗堿口服結(jié)腸定位包衣片的制備及體外釋藥性[J].廣東藥學院學報，2009，25（3）：221.

[5] 單春燕，陳文，王園姬，等.穿心蓮內(nèi)酯結(jié)腸靶向片的制備及體外釋放性能評價[J].新疆醫(yī)科大學學報，2011，34（1）：36.

[6] 嚴紅梅，張振海，蔣艷榮，等.黃芩苷結(jié)腸定位固體分散體的制備及其體外釋放度評價[J].中國中藥雜志，2014， 39（1）：71.

[7] 沈熊，吳偉，徐惠南，等.5-氟尿嘧啶結(jié)腸定位釋藥微丸的研制及釋藥特性[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35（3）：146.

[8] Cao C，Huang J，Jiao Y，et al.In vitro release and in vivo absorption in beagle dogs of meloxicam from Eudragit FS 30 D-coated pellets[J].Int J Pharm，2006，322（2）：102.

[9] 張玉霞，辜鵬程，田睿，等.酶降解-時滯型載姜黃素結(jié)腸定位膠囊的體外釋藥研究[J].第三軍醫(yī)大學學報，2014， 36（16）：1670.

[10] 葉曉莉，王選深，王彬輝，等.pH依賴-時滯型大黃素結(jié)腸定位微丸的制備及體外釋藥研究[J].中草藥，2011， 42（10）：1956.

[11] 張紀興，吳智南，陳小堅.基于ANN-PSO算法的pH依賴-時滯型地錦草結(jié)腸靶向給藥微丸制備工藝優(yōu)化[J].中藥新藥與臨床藥理，2012，23（1）：99.

[12] Wu B，Shun N，Wei X，et al.Characterization of 5-fluorouracil release from hydroxypropylmethylcellulose compression-coated tablets[J].Pharm Dev Technol，2007，14（3）：147.

[13] Sinha VR，Kumria R.Coating polymers for colon specific drug delivery：a comparative in vitro evalution[J].Acta Pharm，2003，53（1）：41.

[14] Kumar KVV，Sivakumar T，Mani TT.Colon targeting drug delivery system：a review on recent approaches[J].Int J Pharm Biomed Sci，2011，2（1）：11.

[15] 崔京浩，唐麗華，巖田雅樹，等.腸溶包衣壓力控制結(jié)腸定位給藥膠囊的體內(nèi)外評價[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2009， 29（22）：1928.

[16] 崔京浩，游本剛，唐麗華，等.新型壓力依賴結(jié)腸定位釋放膠囊劑的制備與評價[J].中國藥學雜志，2008，43（19）：1484.

[17] Barakat NS，Al-Suwayeh SA，Taha EI，et al.A new pressure-controlled colon delivery capsule for chronotherapeutic treatmentof nocturnal asthma[J].J Drug Target，2011， 19（5）：365.

[18] Shibata N，Ohno T，Shimokawa T，et al.Application of pressure-con-trolled colon delivery capsule to oral administration of glycyrrhizin in dogs[J].J Pharm Pharmal，2001，53（4）：441.

[19] Anuj S，Amit JK.Colon targeted drug delivery using different approaches[J].Int J Pharm Stud Res，2010，1（1）：60.

[20] 劉靜，張良珂，汪程遠，等.新型酶解型結(jié)腸定位脈沖膠囊的制備與體外評價[J].中國中藥雜志，2010，35（23）：3127.

[21] 鄒海艷，王玉蓉，楊平.大鼠口服鹽酸小檗堿結(jié)腸定位片后胃腸道組織分布研究[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2011， 34（4）：241.

[22] Ji C，Xu H，Sun N，et al.Guar gum/ethylcellulose coated pellets for colon-specific drug delivery[J].Acta Pharmaceutica Sinica，2007，42（6）：656.

[23] Wang MJ，Xie YL，Zheng QD，et al.A novel，potential microflora-activated carrier for a colon-specific drug delivery system and its characteristics[J].Ind Eng Chem Res，2009，48（11）：5276-5284.

[24] Liu L，F(xiàn)ishman ML，Kost J，et al.Pectin-based systems for colon-specific delivery via oral route[J].Biomaterials，2003，24（19）：3333.

[25] Krishnaiah YS，Seetha Devi A，Nageswara Rao L，et al.Guar gum as a carrier for colon specific delivery；influence of metronidazole and tinidazole on in vitro release of albendazole from guar gum matrix tablets[J].J Pharm Pharm Sci，2001，4（3）：235-243.

（收稿日期：2015-04-14 本文編輯：王紅雙）