桂紅

摘要：阿爾茲海默病（AD）是臨床上常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，已經(jīng)成為世界上廣受關注的一種老年期癡呆病，隨著近年來發(fā)病率的逐漸升高，對社會和家庭都帶來了極重的負擔。由于靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）中含有抗Aβ抗體，因此成為臨床上的熱門研究對象。本文對靜脈注射免疫球蛋白在阿爾茲海默病中的應用及研究現(xiàn)狀進行了探討，為靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茲海默病提供理論參考。

關鍵詞：靜脈注射；免疫球蛋白；阿爾茲海默病

阿爾茲海默病俗稱老年性癡呆，患者會發(fā)生漸進性記憶障礙、認知障礙及精神障礙等癥狀，其發(fā)病緩慢，不易被察覺，患者從最初的近期記憶遺忘會慢慢擴展到精神錯亂，語言功能發(fā)生障礙，視空間功能發(fā)生損壞，心情抑郁，最后失去獨立的生活能力。隨著人口老齡化情況加重，AD的發(fā)病率也越來越高，嚴重影響了老年人的正常生活。目前對AD的治療主要采用對癥治療，包括對患者記憶障礙、認知障礙、精神障礙三方面的藥物治療，但從實際效果來看，僅能緩解患者的臨床癥狀。近年來對藥物治療的研究偏向于調(diào)節(jié)治療，IVIG就屬于其中的一種。AD的發(fā)病就是因老年人腦中的Aβ沉積引起的神經(jīng)細胞內(nèi)部發(fā)生神經(jīng)元纖維的纏結(jié)，導致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變，而IVIG中含有的抗Aβ抗體，這也是IVIG被廣泛研究的主要原因。以下將對IVIG治療AD的臨床應用及研究現(xiàn)狀進行探討。

一、IVIG治療AD的作用機制

相對于正常人而言，AD患者體內(nèi)檢測到的抗Aβ抗體會明顯較低，而IVIG中含有天然的抗Aβ抗體，不僅能抗Aβ，還能發(fā)揮抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用。IVIG在治療AD時有多種作用機制，各機制之間能互相調(diào)節(jié)，強化治療效果。

（一）加強Aβ向外周運送

Aβ的外周轉(zhuǎn)運過程主要與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體和人可溶性低密度脂蛋白受體相關蛋白這兩種受體的運行機制有關[1]。前者主要是將Aβ從外周運到中樞神經(jīng)，而后者的作用剛好相反。在AD患者體內(nèi)，兩種抗體的運行無法達到平衡，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的運行過程高于人可溶性低密度脂蛋白受體相關蛋白，使得腦內(nèi)Aβ過多，造成沉積。而利用IVIG治療AD時，IVIG中的抗Aβ抗體首先能與Aβ結(jié)合，使血漿中的Aβ含量明顯減少，從外周運向中樞的Aβ也變得更少；其次，還能促進相關抗體將Aβ從中樞運到外周血，使腦內(nèi)Aβ含量明顯減少，從源頭上對AD進行調(diào)理治療。

（二）促進對Aβ的清除過程

在IVIG的免疫球蛋白（IgG）中存在在存在一個Fc區(qū)域，能夠讓抗體與受體相結(jié)合，而Fc區(qū)域中含有Fcγ受體，這種受體包括多種類型，其各種類型中又包含多種亞型，其中既包含抑制型的受體，也包含活化性的受體[2]。當活化型受體的表達效果突出時就能使巨噬細胞被激活，發(fā)揮出吞噬作用，同時也表現(xiàn)出抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，直接通過受體識別來殺死靶細胞。而當抑制型受體大量表達時，就對上述功能產(chǎn)生抑制。Fc上的受體被激活之后就能促進吞噬細胞對沉積的Aβ進行吞噬，當IVIG與小膠質(zhì)細胞上的Fc受體結(jié)合時，能使其親和性下降，并能抑制Aβ的沉積。另外當IVIG與受體相結(jié)合之后就能促進活性型受體的表達，使相關功能均能顯現(xiàn)，并能調(diào)節(jié)抗Aβ抗體的產(chǎn)生。

（三）抑制Aβ的結(jié)纏

研究實踐證明，IVIG能夠?qū)毎蜃赢a(chǎn)生抑制或中和的作用，并能調(diào)節(jié)其類產(chǎn)物。當IVIG與Aβ在人神經(jīng)母細胞株瘤細胞株中同時培育，就能抑制Aβ在神經(jīng)元上沉積結(jié)纏，從而抑制了對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

（四）促進炎癥因子的降低

AD患者也會出現(xiàn)一些慢性炎癥，引起局部細胞因子、活性氧、角質(zhì)細胞等相關炎癥表現(xiàn)介質(zhì)出現(xiàn)上升狀況，當介質(zhì)出現(xiàn)適量的上升時，能促進對機體的保護，但當這些介質(zhì)出現(xiàn)含量過度時就極易導致神經(jīng)炎癥的出現(xiàn)。相關實驗證明IVIG能夠明顯降低相關促炎介質(zhì)的含量，具有抗神經(jīng)炎癥的功效[3]。

二、IVIG治療AD的臨床應用及研究現(xiàn)狀

1998年，Kountouris對16例AD患者進行IVIG的臨床治療效果研究，結(jié)果顯示采用IVIG治療的那組患者精神狀態(tài)評分明顯優(yōu)于采用吡拉西坦治療的患者組[4]

這也是世界上可考的首次描述使用IVIG治療AD效果的臨床實驗。隨后，Dodel等人在2004年對5例AD 患者使用IVIG進行了6個月的治療，治療結(jié)果顯示所有患者的腦內(nèi)Aβ含量均大幅度下降，而血漿中的Aβ含量明顯升高，治療前后采用阿爾茲海默病相關評定表對患者進行精神狀態(tài)評分，顯示無明顯變化，而對評定患者的認知狀態(tài)有所改善[5]。但此次研究中存在樣本太小，無對比，具有偶然性等缺點。

隨后對IVIG治療AD的研究越來越多。Baxter公司在2006年組織了二次臨床試驗，兩次試驗共同的得出了IVIG治療AD具有長久的療效，能使認知功能的下降變得緩慢。到了2008年，又進行了第三次試驗，試驗結(jié)果顯示采用IVIG治療的治療組中含有載脂蛋白基因的攜帶者治療效果顯著。2009年，Octapharma公司進行了臨床試驗， 經(jīng)過治療后，IVIG組患者腦內(nèi)相關部位糖代謝下降情況減小，血漿中Aβ含量下降明顯。 Sutter Health 公司及Grifols 公司也正在進行相關的臨床試驗，分別用于驗證IVIG對輕度認知障礙患者的臨床療效和不同劑量對治療效果的影響。

目前，國外已有一些公司將Aβ作為靶標，開始將主動免疫治療的構(gòu)思投入到臨床階段，生產(chǎn)疫苗并進行試驗。我國對IVIG治療AD的研究雖有了一定的成果，但與國外相比還有很大的差距，仍需進行開創(chuàng)性的研究。

三、總結(jié)

治療AD的重點就是使用藥物對Aβ進行消除或減少含量，IVIG的出現(xiàn)為治療AD提供了新的思路，從整體研究結(jié)果來看，IVIG治療AD能明顯改善患者的認知功能障礙情況，但是對其安全性等問題的驗證還需進行進一步的研究探討。另外，IVIG中的滿免疫球蛋白屬于天然產(chǎn)物，治療費用較高，也成了限制臨床使用的重要因素。臨床上還需不斷進行全面深入的研究，以證明IVIG的確切療效，為AD的治療提供有效的治療方法。

參考文獻：

[1]韓雪飛，郭瑩，閻艷，薛壽儒等. 靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茨海默病的現(xiàn)狀[J]. 臨床薈萃，2014，01（01）：92-96.

[2]劉曉峰，吳迪，吳巖等. 干細胞治療阿爾茨海默病的現(xiàn)狀及未來[J]. 中國組織工程研究，2013，40（11）：7132-7137.

[3]Mengel D，Ruskam S，Neff F，et al. Naturally occurring autoantibodies interfere with beta-amyloid metabolism and improve cognition in a transgenic mouse model of Alzheimer′s disease 24 h after single treatment[J]. Transl Psychiatry，2013，3 （3）：e236.

[4]Kountouris D. Therapeutic effects of piracetam combined with intravenous immunoglobulin premature of Alzheimer type[J]. J Neural Transm，2000，107（5）：18.

[5]Dodel RC，Du Y，Depboylu C，et al. Intravenous immunoglob-ulins containing antibodies against beta-amyloid for the treatment of Alzheimer′s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（10）：1472-1474.