李冰 李東良 張志強(qiáng) 汪曉 陳豐穗 張世安

·臨床與基礎(chǔ)研究·

雙環(huán)醇對腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響及對肝損傷的防護(hù)作用

李冰 李東良 張志強(qiáng) 汪曉 陳豐穗 張世安

目的 探討雙環(huán)醇對腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響及對肝損傷的防護(hù)作用。方法 選擇符合入組標(biāo)準(zhǔn)，首次行腎移植術(shù)后4W以上肝功能異常，且采取以他克莫司（FK506）為主抗排斥反應(yīng)治療的患者共20例。隨機(jī)分為兩組，每組各10例，均采用常規(guī)FK506、霉酚酸酯、潑尼松聯(lián)合抗排斥反應(yīng)治療。雙環(huán)醇治療組在上述免疫抑制劑的基礎(chǔ)上加雙環(huán)醇25mg，3次/d口服；對照組加多烯磷脂酰膽堿膠囊456mg，3次/d口服；兩組其他用藥大致相同。分別于治療前和治療后14d清晨空腹采血，分別檢測患者在治療前后的FK506血藥濃度和肝腎功能，記錄FK506的用量。結(jié)果 腎移植患者中加服雙環(huán)醇，在治療劑量范圍內(nèi)對患者的FK506血藥濃度無明顯影響（與治療前比較t=0.55，P=0.59；與對照組比較t=1.68，P=0.11）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能異常的腎移植患者，加服藥物雙環(huán)醇14d后ALT有明顯下降（與對照組比較t=6.025，P=0.000；與治療前比較t=9.55，P=0.000）。結(jié)論 治療劑量的雙環(huán)醇對腎移植患者FK506血藥濃度無明顯影響，但是保肝降酶作用較顯著，對腎移植術(shù)后FK506血藥濃度正常的肝功能異常的患者使用較安全有效。

腎移植；雙環(huán)醇；他克莫司；藥物相互作用；血藥濃度

腎移植是目前慢性腎功能衰竭患者最有效的治療手段。由于異體移植器官存在排異反應(yīng)，移植受者術(shù)后必須長期接受免疫抑制治療。他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是目前器官移植術(shù)后，最常用的一種免疫抑制劑，但在長期臨床應(yīng)用過程中，尤其是與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，有一些患者會(huì)出現(xiàn)包括肝損傷在內(nèi)的各種不良反應(yīng)或毒副作用，并且FK506價(jià)格昂貴，長期應(yīng)用會(huì)給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。因此，近年來相關(guān)專業(yè)的學(xué)者不斷研究和探索減少免疫抑制劑用量和減輕其對人體不良影響及毒副作用的策略和方法。有報(bào)道，以五味子甲素為主要成分的五酯膠囊有顯著提高FK506血藥濃度的作用［2，3］。目前臨床最常用的抗炎保肝藥物雙環(huán)醇是一種人工合成的五味子丙素中間體，其對FK506血藥濃度的影響尚不明確。本研究以腎移植患者為研究對象，探討雙環(huán)醇對腎移植患者FK506血藥濃度的影響及對肝損傷的防護(hù)作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、研究對象

選擇2012年3月至2013年3月在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院首次腎移植術(shù)后4W以上，采取以FK506為主的免疫抑制治療出現(xiàn)肝功能異常的腎移植患者20例，男性12例，女性8例，平均年齡39.35±9.51歲。試驗(yàn)排除了觀察期間有FK506劑量調(diào)整者，服用有確切證據(jù)提示影響FK506濃度藥物者（如紅霉素、氯霉素、酮康唑、利托那韋、地爾硫卓、利福平、苯妥英鈉等），肝功能嚴(yán)重受損者（TBil≥1.5ULN，ALT≥3ULN）以及合并肝炎病毒感染及其他并發(fā)癥的患者。

二、分組處理

將腎移植術(shù)后出現(xiàn)肝功能異常的20例患者，隨機(jī)分為2組，即對照組和免疫抑制劑加雙環(huán)醇組。兩組患者均采用FK506、霉酚酸酯、潑尼松聯(lián)合抗排斥反應(yīng)治療，對照組加多烯磷脂酰膽堿456mg，3次/d口服保肝治療，免疫抑制劑加雙環(huán)醇組，在上述免疫抑制劑的基礎(chǔ)上加雙環(huán)醇25mg，3次/d口服，兩組患者其他用藥大致相同。

三、血藥采集及血藥濃度檢測

兩組患者分別于治療前和治療后14d清晨空腹采血4mL，檢測患者治療前后的FK506血藥濃度和患者的肝腎功能。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以-x±s表示，兩組之間及治療前后差異應(yīng)用t檢驗(yàn)分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、雙環(huán)醇對腎移植患者血液FK506濃度的影響

治療前基線水平兩組患者FK506劑量無明顯差異（t=0.54，P=0.60）。治療期間FK506劑量保持不變，加服雙環(huán)醇的患者FK506血藥濃度無明顯變化，無論是治療前后對比，還是與未加雙環(huán)醇對照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與治療前比較t=0.55，P=0.59；與對照組比較t=1.68，P=0.11），表1。

表1 雙環(huán)醇對器官移植患者血液FK506濃度的影響

二、雙環(huán)醇對腎移植患者肝功能的影響

肝功能異常的腎移植患者治療前基線水平ALT、TBil兩組患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.38，P=0.71）。加服藥物雙環(huán)醇組患者14d后ALT有明顯下降，而對照組ALT下降不明顯，且加雙環(huán)醇組與對照組及治療前基線水平相比差異均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與對照組比較t=6.025，P=0.000；與治療前比較t=9.55，P=0.000）。在膽紅素代謝方面，基線水平及治療后兩組均無差異，波動(dòng)在正常范圍，表2。

表2 五味子制劑對器官移植患者肝損傷的治療作用（-x±s）

討論

FK506是目前器官移植后最常用的免疫抑制劑之一，也是現(xiàn)階段療效最佳的免疫抑制藥物，但其口服生物利用度變異較大（5％～90％），平均僅有25％。生物利用度在肝移植患者約為21.8％，腎移植患者約為20.1％，健康自愿者為14.4％～17.4％。藥代動(dòng)力學(xué)為二室模型。腎移植患者單次口服本品后，曲線下面積（AUC）和血藥峰濃度（Cmax）隨口服劑量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植后6m維持相對穩(wěn)定［4］。因而FK506口服劑量相對較大，既增加了發(fā)生藥物不良反應(yīng)的幾率，又增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該藥主要通過肝臟藥物代謝酶-細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝及腸道P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)［5］。因此，能夠影響肝微粒體CYP3A酶活性及P-gp表達(dá)的因素均有可能影響FK506的血藥濃度［7］。

文獻(xiàn)顯示，抗真菌藥物（酮康唑、氟康唑、伏立康唑）、抗菌藥物（紅霉素、克拉霉素）以及鈣離子拮抗劑（地爾硫卓）等肝酶抑制劑均有不同程度地升高FK506血藥濃度的作用；而利福平、糖皮質(zhì)激素等肝酶誘導(dǎo)劑則可能會(huì)使FK506血藥濃度顯著降低［8，9］。臨床上為了減少FK506的用量，不少國內(nèi)外學(xué)者嘗試使用小分子化合物和天然產(chǎn)物提高FK506的血藥濃度以減少其用量。其中，中藥五味子及其相關(guān)制劑，五酯膠囊及雙環(huán)醇與FK506的相互作用及對其血藥濃度的影響備受人們關(guān)注，臨床聯(lián)合使用也較為多見。因?yàn)殡p環(huán)醇具有較好的抗炎保肝作用，與FK506聯(lián)合使用，如果能提高FK506血藥濃度，即可減少FK506的用藥量，也能發(fā)揮預(yù)防和治療抗排斥藥物引起肝損傷的作用，將會(huì)成為一種理想的器官移植患者的輔助用藥。目前臨床上已經(jīng)有較多聯(lián)合用藥的嘗試［9］，但是缺乏較系統(tǒng)和深入的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。

在正常成人志愿者試驗(yàn)中，F(xiàn)K506的消除半衰期為（32±10）h，在肝移植患者約為11.7h。故患者器官移植術(shù)后20d測得的FK506血藥濃度基本可以達(dá)到一個(gè)相對穩(wěn)定的水平［1］。本研究以腎移植術(shù)后1m以上的患者為研究對象，觀察了雙環(huán)醇對腎移植患者FK506血藥濃度的影響及對肝損傷的防護(hù)作用，結(jié)果顯示，與五味子丙素結(jié)構(gòu)相似的雙環(huán)醇在治療劑量內(nèi)對腎移植患者FK506血藥濃度的影響較小，但是保肝降酶作用較好，對器官移植術(shù)后FK506血藥濃度正?；蜓帩舛绕叩母喂δ墚惓５幕颊呤褂幂^安全可靠，不用擔(dān)心使用保肝藥物對FK506血藥濃度產(chǎn)生影響，避免出現(xiàn)FK506血藥濃度過高或過低給患者帶來的危害。

由于FK506主要通過腸黏膜上皮細(xì)胞P-gP轉(zhuǎn)運(yùn)，并主要在肝內(nèi)由CYP3A進(jìn)行代謝失活，只有不到1％的原形藥物從尿糞中排泄［10］。從藥物代謝角度分析，五味子制劑影響FK506血藥濃度的機(jī)制可能主要通過2個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：一是抑制CYP3A4的活性，使經(jīng)CYP3A4代謝的藥物失活減慢，從而間接提高這些藥物的血藥濃度；二是抑制腸道黏膜上皮細(xì)胞P-gP對其泵出，從而起到對FK506的競爭抑制作用。扈金萍等［11］研究了雙環(huán)醇對大鼠CYP450同工酶及Ⅱ相酶的影響，結(jié)果顯示，雙環(huán)醇10μmol/L與正常大鼠肝微粒體體外溫孵后，對CYP3A，1A2，2E1以及2C同工酶選擇性底物氨苯砜、非那西丁、氯唑沙宗以及奧美拉唑的代謝速率有一定抑制作用，其中對CYP3A底物抑制最強(qiáng)。因此，雙環(huán)醇可通過對CYP3A的競爭性抑制作用來提高FK506的血藥濃度，我們在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)高濃度雙環(huán)醇（200mg/kg·d）具有提高大鼠FK506血藥濃度的作用。但是在本研究中，治療劑量的雙環(huán)醇對腎移植患者FK506血藥濃度并無產(chǎn)生明顯影響，提示雙環(huán)醇對CYP3A的競爭抑制作用具有劑量依賴性。器官移植患者大劑量使用雙環(huán)醇時(shí)仍要注意對FK506血藥濃度的監(jiān)測，防止因免疫抑制過強(qiáng)和FK506血藥濃度過高對患者帶來的危害。

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11 扈金萍，陳暉，李燕.雙環(huán)醇對大鼠CYP450同工酶及Ⅱ相酶的影響.中國新藥雜志，2009，18：340-344，348.

2014-12-08）

（本文編輯：賴榮陶）

福建省社會(huì)發(fā)展重點(diǎn)資助項(xiàng)目（2011Y0043）；南京軍區(qū)醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目（2007534）

350001 福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院肝膽內(nèi)科（李東良，張志強(qiáng)，汪曉，陳豐穗，張世安）；河南省直第三人民醫(yī)院（李冰）

李東良，Email：dongliangli93@163.com