屈淑平 劉韻 楊平華 翟健 吳東

·論 著·

血小板/脾雙徑評估乙型肝炎肝硬化肝癌患者食管靜脈曲張的研究

屈淑平 劉韻 楊平華 翟健 吳東

目的 評估無創(chuàng)指標(biāo)血小板/脾雙徑（PSR）預(yù)測乙型肝炎肝硬化肝癌患者食管靜脈曲張的性能。方法 回顧性分析上海東方肝膽外科醫(yī)院255例肝癌術(shù)后患者的臨床、腹部超聲、內(nèi)鏡及病理資料，并計(jì)算PSR和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值（APRI）。結(jié)果 胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，255例患者中129例（50.6％）有食管靜脈曲張。多因素分析顯示，血小板降低、脾腫大是食管靜脈曲張出現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過受試者工作特征曲線下面積比較發(fā)現(xiàn)，PSR具有最好的診斷精確性（PSR：0.86，APRI：0.79，脾臟長徑：0.77，血小板計(jì)數(shù)：0.75）。在臨界值為931.0時(shí)，PSR對食管靜脈曲張預(yù)測的敏感度為81.3％，特異度為80.1％，診斷精確度為80.8％。結(jié)論 PSR是預(yù)測乙型肝炎肝硬化肝癌患者有無靜脈曲張的一個(gè)簡單、無創(chuàng)、診斷精確性高的指標(biāo)。

原發(fā)性肝癌；肝硬化；乙型肝炎；血小板/脾雙徑；食管靜脈曲張

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第五位最常見、第三位導(dǎo)致患者死亡的惡性腫瘤［1］。目前，手術(shù)切除仍然是應(yīng)用最廣泛的根治性手段。然而，對于伴有肝硬化的肝癌患者，尤其是合并臨床顯著門靜脈高壓癥（CSPH），肝切除術(shù)后容易出現(xiàn)肝功能不全、肝功能衰竭，術(shù)前評判患者是否存在CSPH顯得十分重要。目前間接評估體系主要包括食管靜脈曲張（EVs）或血小板減少同時(shí)伴有脾腫大［2］。因此，明確有無食管靜脈曲張對于了解患者是否有CSPH及其判斷嚴(yán)重程度具有重要作用。其次，對于伴有食管靜脈曲張的肝癌患者，其圍手術(shù)期食管靜脈曲張破裂出血致死率高達(dá)30％［3，4］。有文獻(xiàn)報(bào)道，合理使用降低門靜脈壓力藥物可以極大降低圍手術(shù)期食管靜脈曲張破裂出血事件發(fā)生。通過胃鏡檢查明確乙型肝炎肝硬化肝癌患者有無食管靜脈曲張，無論對于評估CSPH程度進(jìn)而指導(dǎo)外科手術(shù)，或是指導(dǎo)圍手術(shù)期使用藥物預(yù)防靜脈破裂出血具有重要意義。

胃鏡檢查有創(chuàng)傷，不容易接受，而且在大多數(shù)肝癌治療中心，胃鏡并不作為常規(guī)檢查。因此，有必要尋求一個(gè)無創(chuàng)、簡單的指標(biāo)來發(fā)現(xiàn)肝硬化肝癌患者有無靜脈曲張，減少不必要的內(nèi)鏡檢查。血小板/脾雙徑（PSR）于2003年首次提出，可以用于預(yù)測肝硬化患者食管靜脈曲張。鑒于其良好的預(yù)測性能，從而被許多臨床醫(yī)生所推崇，但其對食管靜脈曲張的預(yù)測也存在眾多爭議［5-8］，其重要原因主要是由于研究對象病因不一致、肝硬化程度不一致［9］。本研究旨在評價(jià)PSR對乙型肝炎肝硬化肝癌患者是否能有效預(yù)測食管靜脈曲張。

資料和方法

一、研究對象和檢查方法

收集東方肝膽外科醫(yī)院2011年9月至2013年7月接受肝切除術(shù)的乙型肝炎肝硬化肝癌患者285例，其中30例患者由于各種原因剔除出本研究：脾切除術(shù)史（5例），正服用普萘洛爾（8例），內(nèi)鏡套扎/硬化劑注射術(shù)（4例），靜脈曲張破裂出血史（6例），門靜脈栓子（7例）。最終，255例乙型肝炎肝硬化肝癌患者納入此研究，肝硬化及肝細(xì)胞癌均為肝切除術(shù)后病理證實(shí)。食管靜脈曲張的分級(jí)依據(jù)2000年中華消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)通過的標(biāo)準(zhǔn)劃分為輕、中、重度。通過腹部 B超測得脾臟的長徑（脾下極最低點(diǎn)到上極最高點(diǎn)距離）和厚度（脾門至脾對側(cè)緣的距離）。患者均于入院后3d完成所有檢查，入院后第二天晨起后采血查血常規(guī)、肝功能、凝血功能等，入院后第三天上午行胃鏡及腹部超聲檢查。根據(jù)檢查結(jié)果計(jì)算出PSR［10］=血小板（n/mm3）/脾雙徑（mm）；APRI［11］=天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（/ULN）/PLT（109/L）×100。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料應(yīng)用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。單因素和多因素Logistic回歸分析確定與食管靜脈曲張出現(xiàn)相關(guān)的危險(xiǎn)因素。單因素分析P＜0.05放入多因素分析。為避免共線性影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果，復(fù)合變量PSR和APRI均不放入多因素分析。受試者工作特征（ROC）曲線分析PSR、APRI、PLT及SD對食管靜脈曲張出現(xiàn)的預(yù)測能力，各變量的預(yù)測性能通過敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及陽性似然比、陰性似然比來評估。

結(jié)果

一、患者一般情況

如表1所示，在255例乙型肝炎肝硬化肝癌患者中，男性228例，女性27例，平均年齡（50.0±9.5）歲。其中129例（50.6％）通過胃鏡檢查診斷為食管靜脈曲張。其余指標(biāo)如體質(zhì)指數(shù)（BMI）、Child-Pugh分級(jí)、總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（p-Alb）、球蛋白（Glb）、白/球比（A/G）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）、脾臟長徑（SD）、APRI和PSR如表1所示。在無食管靜脈曲張組和食管靜脈曲張組，其PSR值分別為1405±700和681±400（見表2），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，見圖1）。

表1 患者一般資料 （n=255）

表2 兩組間的比較

圖1 無食管靜脈曲張組和食管靜脈曲張組PSR值差異

二、預(yù)測食管靜脈出現(xiàn)的相關(guān)因素

如表2所示，無食管靜脈曲張組和食管靜脈曲張組間比較，年齡、性別、BMI、GGT、AST、ALT、ALP、pAlb、WBC、A/G和Glb差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無食管靜脈曲張組Child-PughA級(jí)的比例更高（P=0.028）。而PLT、PT、Alb和SD兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，PLT和SD是食管靜脈曲張出現(xiàn)的獨(dú)立相關(guān)因素（P值分別為0.028和＜0.001）。

三、PLT、SD、APRI和PSR對食管靜脈曲張出現(xiàn)的預(yù)測

對于預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)，其ROC曲線下面積分別為：PLT（0.75；95％CI：0.69～0.81），SD（0.77；0.72～0.83），APRI（0.79；0.74～0.85），PSR（0.86；0.82～0.91）。通過AUROC分析，對于預(yù)測食管靜脈曲張各因子的最佳臨界值：PLT的臨界值為99時(shí)，靈敏度為74.6％、特異度為61.2％、陽性預(yù)測值為59.9％、陰性預(yù)測值為70.0％、診斷精確性74.5％；脾臟長徑的臨界值為100.5mm時(shí)，靈敏度73.6％、特異度為61.1％、陽性預(yù)測值為65.3％、陰性預(yù)測值為80.4％、診斷精確性70.2％；APRI的臨界值為1.58時(shí)，靈敏度為75.1％、特異度為75.3％、陽性預(yù)測值為75.8％、陰性預(yù)測值為74.8％、診斷精確性75.3％；PSR的臨界值為931.0時(shí)，靈敏度為81.3％、特異度為80.1％、陽性預(yù)測值為80.7％、陰性預(yù)測值為80.8％、診斷精確性80.8％。

表3 PLT、SD、APRI及PSR預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)的能力

討論

本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，血小板降低和脾腫大是預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)的獨(dú)立因素。其他研究［12，13］也顯示同樣結(jié)果，但它們對于預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)的性能并不滿意，血小板AUROC為0.75～0.76，脾臟長徑AUROC0.78～0.79，我們的研究中血小板和脾臟長徑的AUROC分別是0.75（0.69～0.81），0.77（0.72～0.83）。除了門靜脈高壓癥，其他諸多因素可導(dǎo)致血小板降低、脾臟腫大，如血液病、感染性疾病、骨髓功能障礙等。甚至有研究報(bào)道，脾臟大小與門靜脈高壓、食管靜脈曲張無關(guān)［14，15］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，單一變量并不能很好預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)，因此，我們進(jìn)一步探查復(fù)合變量是否有更好的價(jià)值。

APRI首先是用于評估丙型肝炎肝硬化的肝纖維化、肝硬化程度，并且表現(xiàn)出良好的預(yù)測性能。隨后的研究證實(shí)，APRI與肝硬化患者的肝靜脈壓力梯度（HVPG）密切相關(guān)，同時(shí)對預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)有很好作用，其AUROC為0.88，敏感度為86％，陰性預(yù)測值為87％，陰性似然比為0.16［16，17］。肝臟纖維化程度與門靜脈壓力呈正相關(guān)［18］。然而也有研究認(rèn)為，APRI對于預(yù)測肝硬化患者食管靜脈曲張出現(xiàn)的性能并不可靠［19-21］。我們的研究也顯示，APRI并不能很好地預(yù)測食管靜脈曲張的發(fā)生，其臨界值為1.58時(shí)，AUROC為0.79，相應(yīng)的敏感度為75.1％，陰性預(yù)測值為75.3％，陰性似然比為0.33。

本研究中，PSR對預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈出現(xiàn)具有良好性能，和一項(xiàng)多中心研究［22］類似有較高的AUROC，為86.0％。對于PSR預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)的臨界值，目前仍有爭議，從650～1014不等［6，23-25］。我們認(rèn)為，主要的原因是研究對象病因不一致，可能包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、免疫性肝病等，其次研究對象肝硬化程度不一也是導(dǎo)致臨界值不一的原因。為了規(guī)避這些偏差，本研究對象均為乙型肝炎、代償性肝硬化肝癌患者。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PSR臨界值為931時(shí)，預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)的敏感性為81.3％，陰性預(yù)測值為81.43％，陰性似然比為0.23，提示PSR在預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)方面是一個(gè)較好的指標(biāo)。本研究數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)PSR≤931.0，79.96％患者合并食管靜脈曲張，對于評估CSPH程度具有重要作用，有助于指導(dǎo)外科醫(yī)生手術(shù)，避免大的肝葉切除導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭等并發(fā)癥。同時(shí)，也提示圍手術(shù)期應(yīng)合理使用降低門靜脈壓力藥物，以避免食管靜脈曲張破裂出血危及生命。

近來，應(yīng)用肝臟的彈性測定（LSM）預(yù)測肝硬化患者食管靜脈曲張受到越來越多的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)肝臟彈性值與食管靜脈曲張出現(xiàn)有明顯相關(guān)性［26，27］。盡管在預(yù)測大的食管靜脈曲張出現(xiàn)方面，肝臟彈性值比PSR有更好的性能（AUROC0.83比0.80），但是兩者的差別并不明顯［26］。而且，LSM在預(yù)測食管靜脈曲張出現(xiàn)方面，并沒有顯示出比血小板、脾長徑更好的優(yōu)越性［12］。另外，肝臟彈性測定存在技術(shù)上的弊端，對肥胖、肋間隙較窄及腹水的患者，操作失敗率甚至高達(dá)10.7％［12］。因此，在臨床實(shí)踐過程中應(yīng)用受限。

當(dāng)然，我們的研究也存在一些缺陷。首先，此項(xiàng)為回顧性研究，病例樣本納入過程中有一定誤差。但是我們所選擇的均為乙型肝炎、代償性肝硬化的肝癌患者，且食管靜脈曲張發(fā)病率與流行病學(xué)報(bào)道的肝硬化食管靜脈曲張發(fā)病率一致，使得研究樣本有代表性且較穩(wěn)定［28］。其次，這是一項(xiàng)單中心研究，缺乏有效的內(nèi)部證實(shí)，需要大樣本、多中心研究來論證PSR在預(yù)測乙型肝炎肝硬化肝癌患者食管靜脈曲張出現(xiàn)的性能。

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Study on platelet count/spleen bipolar diameter ratio for predicting esophageal varices in hepatocellular carcinoma patients with cirrhosis

QU Shu-ping，LIU Yun，YANG Ping-hua，ZHAI Jian，WU Dong.Department of Hepatic Surgery，Eastern Hepatobiliary Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200438，China

Objective To investigate the value of the platelet count/spleen bipolar diameter ratio（PSR）as a potential noninvasive predictor of esophageal varices（EVs）in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis and potentially resectable liver tumors.Methods Two hundred and fifty-five patients with potentially resectable liver tumors were recruited in this retrospective study.PSR and APRI were calculated in all patients underwent comprehensive clinical examinations，biochemical tests，esophagogastroduodenoscopy and abdominal ultrasonography.Results EVs were detected in 129（50.6％）of the 255 patients with HCC through esophagogastroduodenoscopy.Multivariate analysis showed that lower platelet count and larger spleen diameter were independently associated with the presence of EVs.Receiver operating characteristic curves analysis showed that PSR had the most accurate diagnose for EVs（PSR 0.86 vs.APRI 0.79，SD 0.77 and PLT 0.75）.At a cut-off value of 931.0.PSR at showed a sensitivity of 81.3％，a specificity of 80.1％and a correct patient classification rate of 80.8％in predicting the presence of EVs.Conclusion PSR is an accurate and noninvasive marker for predicting EVs so as to reduce unnecessary esophagogastroduodenoscopy.

Hepatocellular carcinoma；Cirrhosis；Hepatitis B；Platelet number/splenic bipolar diameter；Esophageal varice

2015-07-09）

（本文編輯：錢燕）

國家自然科學(xué)基金課題（81301724）

200438 上海東方肝膽外科醫(yī)院特需二科（屈淑平，楊平華，翟健，吳東）；上海市楊浦區(qū)五角場街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（劉韻）

吳東，Email：wuyuz@aliyun.com