譚志彬 陳謙學

[摘要] 目的 對比分析全腦放療（WBRT）聯(lián)合立體定向放療（SRS）與單獨SRS治療腦轉移瘤效果。 方法 通過檢索Pubmed、Cochrane圖書館、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫以及中國期刊全文數據庫等在線數據庫，收集SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT治療腦轉移瘤的隨機臨床對照研究并由兩名評價者對療效及安全性有關數據進行提取及質量評估，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 經過系統(tǒng)篩選，最終納入5篇文獻，472例腦轉移瘤患者。盲法缺失影響納入研究的總體質量。合并分析結果表明：與單獨SRS相比，WBRT聯(lián)合SRS在提高1年顱內疾病無進展生存方面差異有統(tǒng)計學意義（OR = 3.66，95%CI 1.80～7.45，P = 0.0003）。SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT對改善1年總體生存率（OR = 0.78，95%CI 0.24～2.52，P = 0.6700）及2年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義（OR = 1.12，95%CI 0.35～3.55，P = 0.8500）。生存分析表明，SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT對總體生存率的影響差異無統(tǒng)計學意義（HR = 1.17，95%CI 0.96～1.41，P = 0.1100）。 結論 WBRT聯(lián)合SRS用于治療腦轉移瘤，可顯著降低腦轉移瘤進展風險，但對總體生存時間無顯著改善。

[關鍵詞] 腦轉移瘤；全腦放療；立體定向放療；Meta分析

[中圖分類號] R739.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）09（b）-0090-06

據統(tǒng)計，2008年全球約有1270萬例癌癥患者，其中死亡760萬例[1]。擴散或轉移是導致腫瘤患者死亡的常見原因。腫瘤可經血流從原發(fā)部位（如肺、胃腸道）轉移至腦。隨著影像學如核磁共振和CT的發(fā)展，腦轉移瘤檢出率有所提高[2]。另外，相當一部分患者經尸體解剖后明確存在腦轉移瘤[3]。腦轉移瘤發(fā)病率近年呈高發(fā)趨勢，如何有效治療及控制腦轉移瘤成為目前研究的熱點。

發(fā)生腦轉移瘤的患者，其體內通常存在活動性病灶。腦轉移瘤的局部治療包括手術切除，放療（全腦放療或立體定向放療）等手段。由于腦轉移瘤所處部位的特殊性，手術切除常會對腦重要區(qū)域造成影響，亦會引起局部出血及損失等風險。因此，放療在腦轉移瘤的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。近年來，全腦放療與立體定向放療被廣泛應用于腦轉移瘤的局部治療。全腦放療是腦轉移瘤的標準治療方法，既可治療腦轉移瘤，也可防止其他潛在轉移。研究表明，未經治療的腦轉移瘤患者，其中位生存時間僅為1個月，而經全腦放療后可延長5～6個月的中位生存時間[4-5]。隨著放療技術的進步，立體定向放療同樣廣泛地應用于腦轉移瘤的治療，并取得較好治療效果。立體定向放療可僅對腦轉移瘤進行照射，從而避免了大腦其他部位接受射線照射。目前，已有研究報道全腦放療聯(lián)合立體定向放療治療腦轉移瘤的效果，但對其效果的評價不一。本文的目的在于通過搜集立體定向放療聯(lián)合全腦放療與立體定向放療治療腦轉移瘤療效的隨機對照研究，通過循證醫(yī)學方法，評估其療效，為腦轉移瘤患者選擇放療方法提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照研究（RCT）。②研究對象：存在腫瘤病史，經影像學或病理學確認為腦轉移瘤患者，排除既往接受過腦部照射患者；③干預措施：立體定向放療聯(lián)合全腦放療[30 Gy/10 f或20 Gy/（4～5 f）]與單獨立體定向放療；④觀察指標：首要指標為1年病灶局部控制率和1年生存率、疾病無進展生存率；次要指標為放療相關神經系統(tǒng)不良反應、神經功能評分、生存質量評分等。

1.2 排除標準

①原發(fā)腦部腫瘤患者；②既往接受過全腦放療或立體定向放療患者；③無法提供全文或有效數據；④納入研究的患者數較少。

1.3 檢索策略

英文檢索詞：brain metastases、cranial metastases、radiotherapy、radiosurgery、irradiation、stereotactic radiosurgery、stereotactic radiotherapy，檢索Pubmed、Embase、Cochrane library等電子數據庫。

中文檢索詞：腦轉移瘤、腦轉移、放療、照射、立體定位放療、立體定向放療手術，檢索數據庫為中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫以及中國期刊全文數據庫等在線數據庫。

所有數據庫檢索截至時間為2014年10月。

1.4 文獻篩選與數據提取

所有經電子數據庫篩選的文獻制成列表，記錄于文獻管理軟件。去除重復文獻后，剩余預選文獻的標題和摘要由2名系統(tǒng)評價員進行閱讀并篩選。將不符合文獻納入標準及符合排除標準的文獻剔除，將動物實驗、個案報道、綜述等文獻排除。由兩名評價員對篩選后的文獻進一步進行獨立篩選，如有分歧，由第3名評價員進行調解。文獻排除原因主要有：全腦放療劑量差異性過大、患者人數少于20例、個案報道等。

確定納入文獻后，提取納入研究的基線資料如納入標準、人數、年齡、性別、原發(fā)腫瘤類型、既往接受過何種治療等。納入研究的治療策略如放療劑量、放療時間、放療次序等同樣由評價者進行收集。對于首要指標，對各納入研究中的生存時間、疾病無進展生存等的風險比及其相應標準誤進行提取，如文獻中無相關數據，則通過統(tǒng)計學方法設法進行計算[6]。對于計數資料，對各研究中各組的參與例數及效應例數進行統(tǒng)計。對于連續(xù)性變量，通過統(tǒng)計各納入研究各組中最終測量值及其相應標準差進行統(tǒng)計。如數據不全，通過聯(lián)系作者等方式盡量獲取有效數據。

1.5 文獻質量評估

由于Meta分析結果受到偏倚風險的影響，由兩名評價員對所有納入文獻的質量進行獨立評價。根據Cochrane協(xié)作網偏倚評價標準，質量評估主要涉及以下方面：①是否存在分配偏倚；②是否存在測量偏倚；③是否存在報道偏倚；④是否存在發(fā)表偏倚；⑤是否存在其他偏倚。將評價結果進行整合后輸入RevMan 5.3軟件整理成相應圖表。

1.6 統(tǒng)計學方法

對于時間-效應數據，采用合并HR進行分析；對于技術資料，采用合并RR進行分析；對于連續(xù)性資料，采用合并均值差進行分析。對于納入研究之間的異質性，計算I2數值，評估異質性是否具有明顯差異。當無明顯異質性時，采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析；當存在明顯異質性差異時，采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。當數據充足時，按年齡、腦轉移瘤數量、大小等因素進行亞組分析。采用敏感性分析評估各納入研究對合并結果的影響。所有研究均采用RevMan 5.3進行統(tǒng)計分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況

經過系統(tǒng)篩選，共搜集330篇與腦轉移瘤及放療有關的文獻。經過第2次篩選，共有28篇文獻進入全文篩選。經過進一步篩選，最終納入5篇隨機對照試驗[7-12]。篩選過程見圖1。所有患者均為首次進行腦轉移瘤放療，均包含全腦放療聯(lián)合立體定向放療組及單獨立體定向放療組。納入研究的一般資料見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的質量評估

納入研究的質量評估如圖2所示。所有納入文獻均為隨機對照研究，所有研究均未對隨機方法進行具體描述；沒有研究報道盲法的應用；5個研究對姑息性放療等治療措施、納入及排除標準進行了詳細報道；1個研究對失訪情況進行了報道。

2.3 納入研究的合并Meta分析結果

2.3.1 總體生存率 共有4篇文獻對腦轉移瘤患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療后的生存情況進行了報道。共納入273例患者，經分析，研究間的異質性差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.003），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析數據表明兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR = 0.89，95%CI 0.55～1.44，P > 0.05）。表明與單獨立體定向放療組相比，聯(lián)合組并不能顯著改善腦轉移瘤患者的1年總生存率。見圖3。

共有2篇文獻對腦轉移瘤患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療后的2年總體生存情況進行了報道。共納入83例患者，經分析，研究間的異質性差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.640），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析數據表明：兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR = 1.12，95%CI 0.35～3.55，P =0.850）。表明與單獨立體定向放療組相比，聯(lián)合組并不能顯著改善腦轉移瘤患者的2年總生存率。見圖4。

隨后本研究繼續(xù)對立體定向放療聯(lián)合全腦放療與單獨立體定向放療治療腦轉移瘤的生存風險進行了Meta分析。共有3篇文章提供了相關數據。Meta分析結果表明：立體定向放療聯(lián)合與不聯(lián)合全腦放療治療腦轉移瘤患者后，總體生存時間差異無統(tǒng)計學意義（HR = 1.17，95%CI 0.96～1.41，P = 0.110）。圖5。

2.3.2 1年腦轉移瘤局部控制率 3項研究對聯(lián)合組與立體定向放療單獨組治療腦轉移瘤的1年腫瘤局部控制率進行了報道，共包含273例腦轉移瘤患者。經異質性檢測發(fā)現，I2值為7%（P = 0.3600），納入研究間無顯著異質性，故采用固定效應模型。如圖6所示，與單獨立體定向放療相比，聯(lián)合組顯著提高患者的1年腦轉移瘤局部控制率（OR = 3.66，95%CI 1.80～7.45，P = 0.0003）。

2.3.3 單發(fā)與多發(fā)腦轉移瘤比較 僅有1篇臨床研究對單發(fā)及多發(fā)腦轉移瘤患者使用全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療后的1年生存率進行了報道。該研究報道單一轉移瘤患者經過全腦放療聯(lián)合立體定向放療后可顯著提高1年生存率：聯(lián)合組中單發(fā)亞組1、2年生存率為71.4%、42.9%，中位生存時間分23.0個月，單獨立體定向放療組中單發(fā)亞組1、2年生存率分別為57.1%、28.6%，中位生存時間為16.0個月。

2.3.4 發(fā)表偏倚 將納入文獻制成漏斗圖，發(fā)現各研究分布于漏斗圖中心線兩側，對稱排列，表明無明顯發(fā)表偏倚見圖7。

3 討論

20%～40%的腫瘤患者會出現腦轉移瘤。腦轉移瘤的癥狀包括頭痛、局部肢體無力、精神紊亂、神經功能障礙及麻木等，嚴重影響患者的健康和生命。如未經治療，腦轉移瘤患者的中位生存時間為1個月。因此，腦轉移瘤的治療目的不僅包括緩解癥狀、改善生活治療，并在此基礎上改善患者的生存時間[13-16]。腦轉移瘤的治療包括手術、放療、生物治療、激素治療等。其中，全腦放療是治療腦轉移瘤的主要方法之一。經全腦放療后的腦轉移瘤患者，其神經系統(tǒng)癥狀可得到不同程度緩解，并有助于改善生活質量，減輕患者痛苦，適當延長生存時間[17-18]。近年來，隨著放療技術的進步，立體定向放療逐步應用于腦轉移瘤的治療，并展現出較好的局部控制率等療效。立體定向放療具有定位精準、痛苦小、不良反應少等特點。全腦放療聯(lián)合立體定向放療適用于哪些腦轉移瘤患者，是否能為患者提供更好的療效，目前仍有爭論。

本文通過系統(tǒng)檢索相關臨床研究，運用循證醫(yī)學方法，評價腦轉移瘤患者應用全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療后療效及安全性方面的差異，結果表明聯(lián)合組較單獨立體定向放療組可顯著提高患者的局部控制率，但在改善總體生存率及疾病無進展生存率方面并無統(tǒng)計學意義。聯(lián)合組可顯著改善患者生活質量、減輕患者癥狀，同時并不增加神經系統(tǒng)不良反應。

一般情況下，本文所納入的臨床研究的目的是評估當立體定向放療后局部控制率得到提高后，全腦放療是否仍有必要。單獨立體定向放療的臨床意義在于避免全腦放療所造成的潛在不良反應，尤其是對認知能力的影響。已有循證證據表明，在立體定向放療基礎上應用全腦放療，可顯著提高遠期腦部控制率（HR = 2.15，P < 0.0001）和局部腫瘤控制率（HR = 2.61，P < 0.0001）[19]。這一結果與本文的研究結果一致，表明盡管立體定向放療具有較為理想的局部控制率，但對腦部潛在微小轉移灶造成的影響較小，從而導致新發(fā)腦轉移瘤的風險增加。而全腦放療可將此風險降低，從而有助于改善患者的長期療效。這一結論已被臨床研究證實[20-22]，對肺癌患者進行預防性的全腦放療，可使試驗組中患者的腦轉移瘤發(fā)生率降低，而局部控制率較對照組一樣獲得顯著改善。盡管如此，本研究發(fā)現聯(lián)合組并不能顯著提高總體生存率和疾病無進展生存率。首先，納入研究的研究重點不在于總體生存時間及無進展生存時間，而側重于關注腫瘤局部控制率；其次，生存時間受到較多因素的影響，如原發(fā)腫瘤類型、是否進行系統(tǒng)化療及其他全身性治療、年齡、身體基礎情況等；第三，多數腦轉移瘤患者的治療目的在于減輕癥狀，提高生存質量，而對該類患者的隨訪力度不夠，隨訪時間統(tǒng)計方法不精細。這些因素均會對最終結果產生影響。