張海澄

從嗎丁啉的適應(yīng)證變遷談起

2014年3月7日，因嗎丁啉（多潘立酮）可能帶來的心血管風(fēng)險（包括QT間期延長和惡性心律失常），歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）建議限制含多潘立酮成分藥物在歐盟的使用，包括縮減適應(yīng)證（僅用于緩解惡心嘔吐癥狀，而不再適用于腹脹、不適及燒心癥狀）、限制使用劑量，及縮短治療時間等（使用時間不應(yīng)超過1周）。

此前EMA批準(zhǔn)多潘立酮用于治療各種原因引起的惡心、嘔吐，以及控制腹脹、不適及燒心癥狀，在部分歐盟國家中可用于兒童。但多潘立酮注射劑早在1985年即已因其心臟不良反應(yīng)退市。而美國FDA從未批準(zhǔn)多潘立酮的任何適應(yīng)證，此藥也從未在美國上市。

非處方藥≠絕對安全

我國SFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證與歐洲相似，包括消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛。由于是OTC（非處方藥），百姓不需憑醫(yī)生處方即可在藥店柜臺買藥，加上各種電視臺廣告多年來的狂轟濫炸，嗎丁啉早已深入人心，因此，我國嗎丁啉的濫用更為嚴(yán)重。

嗎丁啉的主要不良反應(yīng)是引起QT間期延長，可致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（可為致命性）。在眾多非心血管藥物中，它并不是唯一的，而這些可以引致心臟猝死的各種藥物常常容易被醫(yī)生和患者忽視，而釀成大禍。

消息一經(jīng)發(fā)布，宛如一石激起千重浪，立即引起各種新聞媒體的熱點，并在醫(yī)生與百姓間引起恐慌。其實國外對于新藥審批早已經(jīng)加入了針對QT間期等電生理特性影響的這一必要檢測內(nèi)容。美國心臟協(xié)會、心臟病學(xué)會還于2010年發(fā)表了“院內(nèi)獲得性尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）防治”的專家共識，針對既往臨床對院內(nèi)獲得性TdP的危險性普遍認(rèn)識不足，尤其是應(yīng)用非心臟藥物引起的預(yù)警性心電圖的表現(xiàn)認(rèn)識不充分，常常影響到及時正確救治，進行了詳細闡述。

院內(nèi)獲得性TdP是由于藥物作用致QTc間期延長、T-U波變形從而發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速，是參與心室肌細胞復(fù)極的一系列離子通道和相關(guān)蛋白功能或結(jié)構(gòu)異常的結(jié)果，與Ikr減小或晚鈉內(nèi)流增強、跨室壁復(fù)極離散度增加有關(guān)。QTc間期延長使早后除極的幅度增加，易于達到引起單個或成串室早的閾值，觸發(fā)TdP發(fā)作。另一方面，心室肌局部復(fù)極時程顯著延長，使室早在某些方向的傳導(dǎo)受阻，易于形成折返，使TdP得以持續(xù)。

引起QT間期延長的非心臟藥物

引起QT間期延長的非心臟藥物有很多種，主要包括：

精神科藥物

精神科藥物主要分為抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物和情緒穩(wěn)定劑，其中對QT間期影響較大的是前兩類藥物。

抗精神病藥物：抗精神病藥延長QT間期的機制主要為在2相末和3相阻斷K離子外流，延長復(fù)極時間，從而使QT間期延長。

氯丙嗪是一類最早在臨床上廣泛使用的抗精神病藥，最近有研究報道：6例每日服用1200mg氯丙嗪的患者中有3人的QTc延長10%;18例每日服用氯丙嗪400mg的患者，其平均QTc由416ms延長至427ms。此外，服用甲硫噠嗪每日400mg的患者，平均QTc由416ms延長至429ms。

氟哌啶醇、奎硫平等抗精神病藥對QT間期的影響則表現(xiàn)為劑量相關(guān)性。即在低劑量應(yīng)用時對QT間期的延長不明顯，而在大劑量使用則表現(xiàn)出明顯的延長QT間期的作用，甚至誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速，甚至導(dǎo)致患者猝死。

抗抑郁藥物：在抗抑郁藥物中，三環(huán)類抗抑郁藥對QT間期的影響最為明顯。其電生理機制與奎尼丁相似，主要通過阻斷Na通道，延長心室除極時間，心電圖上表現(xiàn)為QRS波群增寬。此外，也具有2相末和3相阻斷K離子外流的作用，從而增加復(fù)極時間，延長QT間期。抗抑郁藥物的心臟毒性主要在超劑量時出現(xiàn)。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）也可對患者的QT間期產(chǎn)生影響，這類藥物主要包括酸氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。其導(dǎo)致QT間期延長的機制有兩個方面：一是直接阻斷hERG基因介導(dǎo)的K電流，二是影響心肌細胞膜上hERG蛋白的合成，減少hERG鉀離子通道的數(shù)量，從而達到抑制K電流的目的。與三環(huán)類抗抑郁藥相比，SSRIs致QT間期延長的作用相對較弱，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率也相對較低。

抗腫瘤藥物

無論是已在臨床廣泛使用的傳統(tǒng)細胞毒類藥物，還是正在逐步興起的分子靶向抗腫瘤藥，都具有一定的心臟毒性。其中，對QT間期的影響就是很重要的一個方面。在傳統(tǒng)細胞毒類藥物當(dāng)中，蒽環(huán)類藥物除能使QT間期延長之外，還具有降低QRS波電壓、致ST-T改變以及致多種心律失常作用等。導(dǎo)致心臟毒性的機制目前考慮可能跟氧自由基的形成有關(guān)。此外，5-氟尿嘧啶現(xiàn)也具致QT間期延長的作用，尤其在持續(xù)靜脈輸入的情況下。既往有冠心病以及接受放射治療是其對心臟產(chǎn)生毒副作用的危險因素。

與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，近年推出的分子靶向抗腫瘤藥物致QT間期延長的作用更為明顯。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，2001年上市的7種酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用。除此之外，具有抗腫瘤作用的多種單克隆抗體、血管抑制劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑等也已發(fā)現(xiàn)可使QT間期延長。

因此，臨床上在應(yīng)用該類抗腫瘤藥物時，密切監(jiān)測患者心電圖的變化是十分必要的。

抗感染藥

大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗生素，咪唑類抗真菌藥和抗瘧藥等都已被證實具有致QT間期延長的作用。

作為大環(huán)內(nèi)酯類的代表藥物，紅霉素可使QT間期延長。

FDA于2012年3月修改了阿奇霉素緩釋口服混懸劑藥品說明書的警告和注意事項部分，增加了關(guān)于QT間期延長風(fēng)險的信息。克拉霉素和紅霉素的藥品說明書警示部分中也包含了關(guān)于QT間期延長的信息。FDA建議在獲得醫(yī)務(wù)人員認(rèn)可之前，正在接受阿奇霉素治療的患者不可擅自停藥。醫(yī)務(wù)人員在處方或給予抗生素類藥物治療時，應(yīng)了解患者有無發(fā)生QT間期延長和心律失常的潛在風(fēng)險。

唑類抗真菌藥物主要包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，唑類抗真菌藥在它們抑制代謝、增加其他已知能增加QT間期延長和可能引起TdP的藥物的血藥濃度方面作用更強，而直接致QT間期延長方面作用較弱。

關(guān)于喹諾酮類藥物，1999年FDA通過Medwatch系統(tǒng)檢索到15個左氧氟沙星可引起QT間期延長和TdP的病例報道，但未對因果關(guān)系作出評價。臨床上使用這類藥物時需保證患者應(yīng)沒有低鉀血癥或顯著的心動過緩，或不同時予以ⅠA類或Ⅲ類抗心律失常藥。

抗組胺藥

以苯海拉明為代表的第一代抗組胺藥已被證明具有奎尼丁樣作用，可導(dǎo)致QT間期延長，目前在臨床上已很少使用。上世界80年代，一類特異性的H1受體拮抗劑作為第二代抗組胺藥進入市場。然而在經(jīng)過臨床10多年應(yīng)用之后，兩個代表藥物——特非那定和阿司咪唑，逐漸被發(fā)現(xiàn)具有明顯的致QT間期延長的作用，尤其是跟CYP3A4酶抑制劑同時使用時最明顯，目前這兩種藥已撤出美國市場。

其他藥物

有報道多類非抗心律失常類心血管用藥，如吲達帕胺等，可使患者QT間期延長。女性、充血性心衰、心動過緩、電解質(zhì)紊亂等危險因素存在，會大大增加尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生。

西沙必利在剛上市時曾被認(rèn)為是一種非常安全的胃腸動力藥，但越來越多的臨床研究表明其具有明顯的致QT間期延長的作用。