張輝 綜述 申屠陽 審校

1995年肺葉切除術(shù)被確立為治療Ia期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，而亞肺葉切除術(shù)則作為“被迫性術(shù)式”予以應(yīng)用[1]。近年來，隨著低劑量螺旋計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）在肺癌高危人群篩查中的應(yīng)用，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)。對于這些早期周圍型小病灶肺癌，亞肺葉切除術(shù)能否取代肺葉切除術(shù)成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，是目前胸外科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題[2,3]。

1 亞肺葉切除術(shù)的手術(shù)方式

亞肺葉切除術(shù)包括解剖性肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)。理論上解剖性肺段切除術(shù)要優(yōu)于楔形切除術(shù)，主要因?yàn)榉味吻谐g(shù)更容易達(dá)到合適的切緣距離[4]，并且可更徹底地切除段及段間引流的淋巴管，而此淋巴管通常認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)的重要來源[5]。目前研究[6,7]認(rèn)為肺段切除術(shù)要優(yōu)于楔形切除術(shù)，兩者相比，解剖性肺段切除術(shù)在局部復(fù)發(fā)率及術(shù)后生存率方面要更有優(yōu)勢，特別是對于I期NSCLC[8-12]（表1）。El-Sherif等[10]回顧性分析了81例經(jīng)過亞肺葉切除術(shù)的病例資料，發(fā)現(xiàn)行肺楔形切除術(shù)的患者中，只有39%切緣距離超過1 cm，而肺段切除術(shù)的患者中有73%超過了1 cm，行楔形切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率要高于肺段切除術(shù)。此外Kent等[4]也報道了相似的研究結(jié)果。不恰當(dāng)?shù)那芯壘嚯x是導(dǎo)致楔形切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率升高的主要原因[13]。Schuchert等[14]回顧性分析了182例I期NSCLC患者的臨床資料，所有患者均行解剖性肺段切除術(shù)，平均切緣距離是1.82 mm，32例在術(shù)后平均14.3個月的時候出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中14例為局部復(fù)發(fā)，18例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，86%的患者切緣距離≤2 cm，并且發(fā)現(xiàn)切緣距離與腫瘤直徑的比值大于1的患者，其復(fù)發(fā)率要遠(yuǎn)低于比值小于1的患者（P=0.001,4）。

2 亞肺葉切除術(shù)的適應(yīng)證

目前亞肺葉切除術(shù)主要適用于：①高齡、心肺功能差以及患有不能耐受肺葉切除術(shù)的合并癥；②腫瘤直徑≤2 cm的周圍型Ia期NSCLC；③肺部CT上表現(xiàn)為磨玻璃密度樣（ground-glass opacity, GGO）的結(jié)節(jié)；④組織病理學(xué)類型為原位或微浸潤肺腺癌的NSCLC。

2.1 高風(fēng)險患者的治療 對于高齡、心肺功能差的NSCLC患者來說，行肺部手術(shù)的風(fēng)險相對較高[15]。Rostad等[16]報道，對＞70歲的患者行肺葉切除術(shù)的死亡率是＜70歲患者的兩倍，主要死于心肺相關(guān)的合發(fā)癥。全肺切除術(shù)，特別是右全肺切除術(shù)更加不適用于老年患者[17,18]。對于亞肺葉切除術(shù)來說，其能有效保留肺功能[19]，并且有多項(xiàng)研究[20,21]表明，用于治療心肺功能差的高齡早期NSCLC患者，與肺葉切除術(shù)相比，在手術(shù)病死率、術(shù)后并發(fā)癥率、5年生存率及局部復(fù)發(fā)率方面均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 腫瘤大小 腫瘤直徑的大小與患者的預(yù)后密切相關(guān)，目前有研究[22,23]顯示腫瘤直徑≤2 cm與＞2 cm的預(yù)后顯著不同。Carr等[24]回顧性分析了429例Ia期NSCLC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤2 cm的患者5年無復(fù)發(fā)生存率為86%，而＜2 cm的為75%（P=0.027）。Nomori等[23]分析了179例外周型cT1N0M0 NSCLC患者的臨床資料，所有患者均采用解剖性肺段切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，并且使用術(shù)中快速病理來確認(rèn)切緣距離腫瘤至少2 cm以上，他們發(fā)現(xiàn)對于腫瘤直徑≤2 cm的患者5年無病生存率（disease free survival,DFS）為96%，而直徑在2.1 cm-3.0 cm的患者5年DFS為79%。

2.3 GGO病變及特殊病理類型 隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，特別是胸部薄層CT（thin-section CT, TSCT）的應(yīng)用，越來越多的GGO病變被發(fā)現(xiàn)。有研究[25,26]顯示這些GGO病變通常傾向于原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）或微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA），對于這些病變來說手術(shù)療效較好[27]，因此對這一類NSCLC患者而言，亞肺葉切除術(shù)有可能成為其標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。2014年，Tsutani等[28]分析了239例呈GGO樣改變的臨床Ia期肺腺癌患者臨床資料，其中有90例肺葉切除術(shù)、56例肺段切除術(shù)、93例肺楔形切除術(shù)，術(shù)后3年DFS分別為96.4%、96.1%和98.7%，三者無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.44）。此外，Sugi等[29]報道，對于腫瘤直徑＜1.5 cm、GGO成分占比＞75%的周圍型肺癌，行電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery,VATS）肺楔型切除的5年DFS可達(dá)到100%，而腫瘤直徑在1.5 cm-2 cm之間者，行解剖性肺段切除聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)的5年DFS為90.5%。

3 亞肺葉切除術(shù)與肺葉切除術(shù)的對比研究

1995年Ginsberg和Rubinstein[1]負(fù)責(zé)的美國肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）報道了肺葉切除術(shù)與亞肺葉切除術(shù)治療Ia期NSCLC的前瞻性多中心隨機(jī)對照研究結(jié)果。該項(xiàng)研究是迄今僅有的一項(xiàng)肺葉與亞肺葉切除術(shù)隨機(jī)對照研究。在該項(xiàng)研究中，122例患者行亞肺葉切除術(shù)（包括82例肺段切除術(shù)），125例肺葉切除術(shù)，結(jié)果顯示亞肺葉切除組每年的死亡率高達(dá)30%，顯著高于肺葉切除組，兩者之間具有統(tǒng)計學(xué)差異。此外，亞肺葉組的局部復(fù)發(fā)率是肺葉切除組的3倍，而楔形切除術(shù)的結(jié)果比肺段切除術(shù)更差。但該研究顯示亞肺葉切除術(shù)可有效保留肺功能，在術(shù)后12個月-18個月，亞肺葉切除組一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）下降比例為5.2%，而肺葉切除組為11.1%。此后進(jìn)一步的研究[19,30]也證實(shí)亞肺葉切除能更好保留肺功能。因此作者認(rèn)為亞肺葉切除術(shù)只適用于心肺功能差的患者。自從肺葉切除術(shù)成為治療Ia期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但隨后有學(xué)者[31,32]對此研究結(jié)果的可靠性提出了質(zhì)疑，比如亞肺葉切除組楔形切除較多、直徑＞2 cm的腫瘤較多、樣本量偏小等，如果肺段切除占比高，結(jié)果可能不同。

近年來，隨著TSCT在肺部腫瘤篩查中的應(yīng)用，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，亞肺葉切除術(shù)逐漸受到關(guān)注。目前有研究對亞肺葉切除術(shù)與肺葉切除術(shù)進(jìn)行了對比（表2）。研究顯示，亞肺葉切除術(shù)特別是解剖性肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比，在術(shù)后生存率、局部復(fù)發(fā)率、術(shù)后病死率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面均無明顯不同。2014年Landreneau等[33]回顧性分析了392例肺段切除術(shù)和800例肺葉切除術(shù)患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)兩者在5年無復(fù)發(fā)率（70%,71%）及5年生存率（54%, 60%）方面無明顯不同。Schuchert等[34]回顧性分析了107例Ia期腫瘤直徑≤1 cm患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)肺葉切除術(shù)、肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)，三者的復(fù)發(fā)率和5年生存率無統(tǒng)計學(xué)差異。作者隨后對785例解剖性肺段切除術(shù)患者的回顧性分析[35]發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后病理證實(shí)為Ia期的NSCLC患者中，肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)兩者在5年無復(fù)發(fā)率方面無統(tǒng)計學(xué)差異。但有學(xué)者并不贊成亞肺葉切除術(shù)。Whitson等[36]開展的大樣本研究顯示，在14,473例I期 NSCLC患者中接受肺葉切除術(shù)的患者，總生存率和癌癥特異性生存率更好。Kraev等[37]的研究也證實(shí)對于腫瘤＜3 cm的患者，接受肺葉切除術(shù)比楔形切除術(shù)的生存時間更長。2015年，Zhang等[38]發(fā)表了一篇迄今為止關(guān)于亞肺葉切除術(shù)最大樣本的meta分析，共6,707例患者進(jìn)行了亞肺葉切除，15,219例進(jìn)行了肺葉切除術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)對于I期NSCLC患者行肺葉切除術(shù)相關(guān)指標(biāo)要顯著好于亞肺葉切除術(shù)，并且對于Ia期腫瘤直徑≤2 cm的患者來說，肺葉切除術(shù)仍然要好于亞肺葉切除術(shù)。

表1 解剖性肺段切除術(shù)與肺楔形切除術(shù)的對比研究Tab1 Comparison of anatomic segmentectomy and wedge resection

4 亞肺葉切除術(shù)的隨機(jī)對照研究

1995年LCSG發(fā)表的這項(xiàng)隨機(jī)對照研究是基于胸片來篩查的肺癌患者，隨著胸部CT的普及應(yīng)用，近年有研究[52]報道相對于胸片來篩查肺癌患者，CT減少了肺癌的總體死亡率，并且篩查出的早期肺癌所占比例也越來越大，因此在目前狀況下，肺葉切除術(shù)是否仍是治療早期肺癌的首選方式，有不少疑問。為回答這一問題，目前全球范圍內(nèi)正進(jìn)行二項(xiàng)大型前瞻性多中心隨機(jī)對照研究。

一項(xiàng)由日本臨床腫瘤組（Japan Clinical Oncology Group, JCOG）和西日本腫瘤組（West Japan Oncology Group,WJOG）（JCOG0802/WJOG4607L）聯(lián)合開展的III期多中心隨機(jī)對照研究[53]。該項(xiàng)研究始于2009年8月，全日本71個研究組參與，計劃3年入組1,100例患者。目的是對比肺段切除和肺葉切除治療周圍型NSCLC的生存期。入組標(biāo)準(zhǔn)為：20歲-79歲、心肺功能良好無合并癥、周圍型肺癌位于肺野的外1/3、單發(fā)且腫瘤直徑≤2 cm、腫瘤不位于中葉、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。主要研究終點(diǎn)是總生存期，次要終點(diǎn)是術(shù)后肺功能、無復(fù)發(fā)存活率、局部復(fù)發(fā)率等。術(shù)中要求切緣距腫瘤至少2 cm，＜2 cm必須通過病理確認(rèn)切緣無腫瘤殘留，如果發(fā)現(xiàn)切緣陽性或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需轉(zhuǎn)為肺葉切除術(shù)。術(shù)后隨訪至少5年，前2年每6個月隨訪腫瘤標(biāo)志物和胸片、胸部CT，而后改為每12個月隨訪1次，計劃2015年完成。

表2 亞肺葉切除術(shù)與肺葉切除術(shù)的對比研究Tab2 Comparison of sublobar resection and lobectomy

另外一項(xiàng)是由美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）聯(lián)合加拿大149個研究組參與的III期多中心隨機(jī)對照研究（CALGB 140503）[54]。目的是對比亞肺葉切除和肺葉切除治療NSCLC后的DFS。該研究從2007年6月起，計劃入組1,258例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤直徑≤2 cm、周圍型位于肺野外1/3、術(shù)中病理確認(rèn)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（右側(cè)4組、7組、10組淋巴結(jié)陰性，左側(cè)5組、6組、7組、10組淋巴結(jié)陰性）或經(jīng)術(shù)前6周以內(nèi)的縱隔鏡檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、體力狀態(tài)評分0分-2分、5年內(nèi)無腫瘤史、無放化療史、年齡≥18歲。主要研究終點(diǎn)是DFS，次要終點(diǎn)是總生存期、局部或全身復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率以及術(shù)后6個月的肺功能。術(shù)后隨訪前2年每6個月1次，而后改為每年1次，計劃2021年完成。

期待這兩項(xiàng)研究能對早期NSCLC行亞肺葉切除的臨床可行性給予客觀評價。

5 小結(jié)

目前所有支持亞肺葉切除術(shù)的研究，僅僅針對Ia期患者，因此術(shù)前必須確保分期的準(zhǔn)確性，必要時可行PETCT、縱隔鏡或支氣管鏡超聲（endobronchiaultrasound,EBUS）檢查以輔助進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)分期。此外，相關(guān)研究大多是回顧性的，由于術(shù)前患者的危險因素，肺癌的組織學(xué)類型和大小等各不相同，因此會存在選擇性偏倚，更為準(zhǔn)確的隨機(jī)對照研究目前正在進(jìn)行中，待研究結(jié)果公布后，關(guān)于亞肺葉切除與肺葉切除的優(yōu)劣，我們會有一個更加可信的答案。