許建萍 劉瀟衍 楊晟 張湘茹 石遠凱

腦轉(zhuǎn)移是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）常見的轉(zhuǎn)移部位，約10%-25%的患者診斷時已出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，40%-50%的患者在治療中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[1,2]。近年來伴隨治療手段的進展，NSCLC患者的生存時間普遍延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也隨之增加。腦轉(zhuǎn)移嚴重影響患者的生存時間和生活質(zhì)量，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時間為3個月-6個月，其中未治療患者的中位生存時間僅4周-11周[3]。由于血腦屏障的存在，化療藥物在腦組織內(nèi)的濃度較低，用于肺癌常見的化療藥物如紫杉類、鉑類、培美曲塞、吉西他濱、拓撲替康等治療腦轉(zhuǎn)移灶的療效欠佳[4-6]。

在肺癌中，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因突變是驅(qū)動性基因突變，阻斷突變的EGFR活化，可以有效抑制腫瘤細胞的增殖[7,8]。研究[9]證實了EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）治療NSCLC的有效性和安全性。吉非替尼等EGFR-TKI的問世，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的選擇。我們的研究旨在探討吉非替尼治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效及毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 資料 2010年3月-2014年12月，32例腦轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院接受吉非替尼（易瑞沙）治療。其中男性13例，女性19例，中位年齡58歲（41歲-79歲）；既往吸煙者6例，不吸煙者26例；病理類型全部為肺腺癌，其中17例患者為EGFR敏感性突變（19或21外顯子突變），15例患者EGFR突變狀態(tài)不明。15例EGFR狀態(tài)未明的患者中既往非吸煙者13例，女性11例，中位年齡59歲（45歲-73歲）。所有患者均在服用吉非替尼前確診腦轉(zhuǎn)移，其中21例患者接受顱腦放療（WBRT/γ刀）。全組患者中，吉非替尼初治的患者為20例，復(fù)治患者12例，其中二線治療的患者8例，三線及三線以上治療的患者4例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者每天口服吉非替尼250 mg，直到病變進展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。

1.2.2 評價標準 采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.0評價療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）以及疾病進展（progressive disease, PD），以（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)表示客觀有效率（response rate, RR），以（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)表示疾病控制率（disease control rate, DCR）。無進展生存時間（progression-free survival, PFS）定義為第一次服用易瑞沙的時間到第一次影像學上發(fā)現(xiàn)腫瘤進展的時間；總生存期（overall survival, OS）定義為第一次服用易瑞沙的時間到病例死亡時間或者最后一次隨訪時間。毒性反應(yīng)依據(jù)美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)術(shù)語標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC）4.0標準進行評價。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。分類變量采用百分數(shù)法分析，連續(xù)變量采用中位數(shù)法分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 患者客觀療效與生存情況 末次隨訪時間為2015年6月30日。中位隨訪時間為28.9個月，全組患者中16例死亡，16例存活，28例進展，4例未進展。

全組32例患者的中位生存時間（median OS, mOS）和中位無進展生存時間（median PFS, mPFS）分別為24.7個月（4.5個月-51.6個月）和11.2個月（1.0個月-31.4個月），RR和DCR分別為62.5%和93.8%。

吉非替尼初治患者的mOS和mPFS分別為35.6個月（8.6個月-51.6個月）和11.3個月（3.3個月-31.4個月），RR和DCR分別為75.0%和100.0%。吉非替尼復(fù)治患者的mOS和mPFS分別為18.6個月（4.7個月-26.0個月）和6.7個月（1.0個月-29.7個月），RR和DCR分別為50.0%和83.3%（圖1A和圖1B）。

EGFR敏感性突變患者的mOS和mPFS分別為24.8個月（4.5個月-51.6個月）和10.8個月（3.1個月-26.4個月），RR和DCR分別為75.0%和100.0%。EGFR突變狀態(tài)不明患者的mOS和mPFS分別為35.6個月（3.3個月-25.6個月）和12.3個月（1.0個月-31.4個月），RR和DCR分別為53.3%和86.7%（圖1C和圖1D）。

2.2 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 全組患者耐受性好，未觀察到3級-4級不良事件。常見的1級-2級不良事件包括皮疹15例（46.9%）、腹瀉7例（21.9%）、口腔潰瘍1例（3.1%）。

3 討論

EGFR是ErbB（erythroblastosis oncogene B）/HER（human epidermal growth factor receptor）家族成員之一。EGFR激活后，磷酸化形成二聚體，激活下游Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt這兩條信號通路，控制細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲以及血管形成[7,8]。目前認為，EGFR在腫瘤細胞中的異常激活通常有以下三種機制：①非配體依賴型EGFR的過表達；②編碼EGFR酪氨酸激酶激活結(jié)構(gòu)域的基因突變，包括點突變和缺失突變；③腫瘤細胞通過自分泌作用過表達轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor, TGF）-α，與EGFR結(jié)合后激活下游信號通路[7,10-12]。臨床前研究[13]證明EGFR-TKI對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效。后續(xù)臨床研究[14-16]報道吉非替尼治療對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的有效率在10%-38%之間，中位持續(xù)應(yīng)答時間在9個月-13.5個月，亦有數(shù)項臨床研究[17-19]證實厄洛替尼對于NSCLC治療腦轉(zhuǎn)移有效，這些臨床研究結(jié)果顯示EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的客觀療效和PFS與顱外病灶相當。

圖1 患者的各種生存曲線。A：初治及復(fù)治患者的無進展生存時間；B：初治及復(fù)治患者的總生存時間；C：EGFR敏感性突變與突變狀態(tài)不明患者的無進展生存時間；D：EGFR敏感性突變與突變狀態(tài)不明患者的總生存時間。Fig1 Survival curves of patients. A: Progression-free survival (PFS) of untreated patients and pretreated patients; B: Overall survival (OS) of untreated patients and pretreated patients; C: PFS of epithelial growth factor receptor (EGFR)-mutated patients and EGFR-unknown patients; D:OS of EGFR-mutated patients and EGFR-unknown patients.

本研究中，全組患者的RR和DCR高達62.5%和93.8%，在EGFR突變狀態(tài)不明的亞組人群中RR和DCR仍然高達53.3%和86.7%。究其原因，有以下兩點：①入組人群中有65.6%患者接受過腦轉(zhuǎn)移灶局部放療；②有50%的患者為EGFR敏感性突變，余50%患者雖然EGFR突變狀態(tài)不明，但其中絕大多數(shù)患者是既往無吸煙史的老年女性。但值得注意的是，既往研究[20,21]提示對于有EGFR敏感性突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用EGFR-TKI治療，較EGFR野生型的患者，RR更高，生存期更長。一項對69例患者的回顧性研究[21]結(jié)果表明對于有EGFR基因突變的患者和突變狀態(tài)不明的患者接受厄洛替尼治療其PFS分別為11.7個月和5.8個月（P＜0.05），OS分別為12.9個月和3.1個月（P＜0.001）。Kim等[22]報道了對于初治的患者，EGFRTKI對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的有效率高達70%。在本研究中初治和復(fù)治患者的有效率分別為70.0%和50.0%。

既往研究[23]已經(jīng)證明，EGFR敏感性突變的人群對于EGFR-TKI的療效優(yōu)于EGFR突變狀態(tài)未明患者。但是在該研究中EGFR狀態(tài)不明患者的生存優(yōu)于敏感突變患者，這與該研究納入人群數(shù)量較少，EGFR突變陽性組患者的基線狀態(tài)差于EGFR狀態(tài)不明組等因素相關(guān)。

在不良反應(yīng)方面，該研究提示吉非替尼安全性較好。全組患者未觀察到肝功能損傷，僅有輕度的皮疹15例（46.9%）、腹瀉7例（21.9%）、口腔潰瘍1例（3.1%）。本組研究中觀察到皮疹出現(xiàn)者療效優(yōu)于未出皮疹者。

臨床上，一代EGFR-TKI吉非替尼已經(jīng)廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的治療。但對于EGFR-TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療，臨床數(shù)據(jù)相對欠缺，一系列問題亟待探索，如對于有癥狀或無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一線選擇；吉非替尼與腦轉(zhuǎn)移灶局部放療是否應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用亦或是序貫應(yīng)用等。該研究為回顧性研究，樣本量較少，雖然我們觀察到吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效率較高且耐受性好，但尚需多中心隨機臨床試驗的結(jié)果來驗證。