莊亞琴 姜麗巖 趙怡卓 錢嘉琳 高習(xí)文

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占肺癌的10%-15%，由于其進(jìn)展快、惡性程度高、易早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，幾乎2/3的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于廣泛期，預(yù)后差。局限期SCLC的中位生存時(shí)間為15個(gè)月-20個(gè)月，5年生存率為15%或以下。廣泛期SCLC的中位生存時(shí)間為9.4個(gè)月-12.8個(gè)月，2年生存率為5.2%-19.5%，仍舊是令人失望的[1]。化療是該病的主要治療基礎(chǔ)，雖然起初對(duì)化療和放療相當(dāng)敏感，SCLC在疾病進(jìn)程中容易產(chǎn)生耐藥，大部分患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)并因全身轉(zhuǎn)移而死亡。出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展后是否導(dǎo)致生存期縮短尚缺少相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。尋找SCLC復(fù)發(fā)/進(jìn)展的高危因素以及影響SCLC復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)短的治療因素，從而更有效地評(píng)估每一位新診斷的SCLC患者，進(jìn)行更具個(gè)體化的治療，盡可能延長(zhǎng)初治SCLC患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，提高生存率，具有顯著的臨床意義。

本研究回顧性分析進(jìn)行一線治療（化療聯(lián)合/不聯(lián)合放療，并排除手術(shù)治療）后出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展SCLC患者的臨床資料，探討SCLC復(fù)發(fā)/進(jìn)展的影響因素，并分析復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間與總生存時(shí)間是否存在相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 查閱在上海市胸科醫(yī)院住院治療并于2009年1月-2011年12月經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)新確診的復(fù)發(fā)/進(jìn)展SCLC患者的臨床資料，共182例。男性156例，女性26例，中位年齡58.47歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為SCLC；②必須接受過(guò)一線化療；③為經(jīng)化療（伴/不伴放療）后出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展患者；④排除外科手術(shù)患者（包括診斷性手術(shù)、術(shù)前明確為其他類型肺癌而行手術(shù)但術(shù)后病理提示混合有小細(xì)胞成分、SCLC直接手術(shù)者、SCLC化療伴/不伴放療后進(jìn)一步手術(shù)者）；⑤排除不規(guī)律化療者；⑥排除僅在胸科醫(yī)院行放療，外院化療信息不詳者；⑦排除主要觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整者。

1.2 研究方法 收集患者完整的臨床資料，包括：①患者的一般特征：年齡、性別、吸煙情況、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分；②患者的腫瘤及生化相關(guān)信息：病理獲取時(shí)間、病理分型（單純型、復(fù)合型）、發(fā)病時(shí)腫瘤分期（TNM）、轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移器官數(shù)、發(fā)病時(shí)各指標(biāo)水平［癌胚抗原（carcino-embryonic antigen, CEA）：＞5 ng/mL為升高；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）：＞25 ng/mL為升高；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）：＞245 u/L為升高；白蛋白：＜34 g/L為降低；血紅蛋白：女性＜110 g/L，男性＜120 g/L為降低；血鈉水平：＜135 mmol/L為降低］；③患者的治療相關(guān)信息：一線化療方案（分為兩組：兩藥組及三藥組；兩藥組又分為卡鉑組與順鉑組）、一線化療周期數(shù)（分為兩組：≤4及＞4）、初始化療療效［評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response,CR）；部分緩解（partial response, PR）；穩(wěn)定（stable disease, SD）；進(jìn)展（progressive disease, PD）］（分三組：CR+PR、SD、PD）、是否胸腔放療、胸腔放療介入時(shí)間（早期介入指≤化療4個(gè)周期時(shí)放療，晚期介入＞化療4個(gè)周期時(shí)放療）、胸腔放化療方式（同步放化療、序貫放化療）、腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間）（progression-free survival, PFS）（指從病理獲取時(shí)間至疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間）、是否預(yù)防性顱腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）、復(fù)發(fā)/進(jìn)展部位、總生存時(shí)間（overall survival, OS）（指從病理獲取時(shí)間至患者死亡或末次隨訪時(shí)間）；④采用電話隨訪形式，末次隨訪時(shí)間為2015年5月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。采用單因素（Kaplan-Meier分析）以及Cox回歸多因素分析各種因素對(duì)PFS及OS的影響。采用雙變量相關(guān)分析SCLC PFS與OS之間的相關(guān)性。采用雙變量相關(guān)分析來(lái)分析非腦轉(zhuǎn)移患者是否行PCI與之后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率之間的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 符合入選標(biāo)準(zhǔn)患者共182例，全部接受化療，其中78例接受胸腔放療，23例接受PCI。患者年齡最小30歲，最大79歲，中位年齡58.47歲，PFS為1個(gè)月-60個(gè)月，中位時(shí)間為9.57個(gè)月；OS為4個(gè)月-84個(gè)月，中位時(shí)間為17.95個(gè)月。1年、2年、3年的生存率分別為60.44%、29.12%、17.58%。

2.2.1 SCLC患者PFS與OS間的雙變量相關(guān)分析 SCLC PFS與OS的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.655（P＜0.001），兩者間存在顯著正相關(guān)。

2.2.2 單因素分析 單因素分析顯示發(fā)病時(shí)腫瘤TNM分期、肝轉(zhuǎn)移與否、腦轉(zhuǎn)移與否、一線化療周期數(shù)、初始化療療效、是否胸腔放療對(duì)PFS有影響；發(fā)病時(shí)血紅蛋白水平、腫瘤TNM分期、肝轉(zhuǎn)移與否、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移與否、一線化療周期數(shù)、初始化療療效、是否胸腔放療對(duì)OS有影響（表1）。把一線化療方案為兩藥組患者進(jìn)一步分成卡鉑組與順鉑組后比較PFS及OS情況顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。胸腔放療介入時(shí)間及放化療方式對(duì)PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。

對(duì)發(fā)病時(shí)非腦轉(zhuǎn)移患者的進(jìn)一步分析顯示，接受PCI組與未接受PCI組其PFS及OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。對(duì)非腦轉(zhuǎn)移患者是否行PCI與之后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行雙變量相關(guān)分析顯示非腦轉(zhuǎn)移患者是否行PCI與之后是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移間的Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.163（P=0.032），提示存在負(fù)相關(guān)。

2.2.3 多因素分析 采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)單因素分析中有意義的變量進(jìn)行多因素分析，其中影響PFS的因素為一線化療周期數(shù)、初始化療療效、胸腔放療與否（P＜0.05）（表5）。影響OS的因素為血紅蛋白水平、肝轉(zhuǎn)移與否、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移與否、一線化療周期數(shù)、胸腔放療與否（表6）。

3 討論

SCLC對(duì)初始放化療敏感，但容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及進(jìn)展，生存期短。是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展后就直接意味著生存期縮短尚缺少相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究對(duì)兩者的雙變量相關(guān)分析顯示，PFS與OS間存在顯著正相關(guān)。表明尋找SCLC患者復(fù)發(fā)/進(jìn)展的因素，延長(zhǎng)患者PFS，對(duì)提高生存率有重要意義。

SCLC的發(fā)病大部分與吸煙有關(guān)。ECOG PS評(píng)分與SCLC患者的生存時(shí)間相關(guān)。本研究均未顯示吸煙情況、ECOG PS評(píng)分、年齡、性別與PFS及OS之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

腫瘤TNM分期系統(tǒng)有助于幫助制定治療計(jì)劃、判斷患者預(yù)后以及評(píng)估治療效果，起初多用于非小細(xì)胞癌。SCLC主要采用美國(guó)退伍軍人肺癌研究組制定的分期方法為局限期及廣泛期（limited-stage disease/extensivestage disease, LD/ED），而近年來(lái)，隨著外科手術(shù)治療地位在SCLC中的再評(píng)估，認(rèn)為當(dāng)評(píng)估可手術(shù)治療的SCLC時(shí)，TNM分期比LD/ED分期更有用[2]。TNM分期對(duì)SCLC PFS是否存在影響，尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究中單因素分析表明不同的TNM分期其PFS及OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，總體趨勢(shì)上PFS及OS IV期＜III期＜II期，IIIb期＜IIIa期，而IIb期＞IIa期，不排除與例數(shù)少有關(guān)，需要進(jìn)一步的臨床論證。但在多因素分析中，TNM分期非影響PFS及OS的獨(dú)立因素。

肝臟是人體最大實(shí)質(zhì)性臟器，一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)展速度快，可能與肝臟本身解剖特征和雙重血供的特點(diǎn)有關(guān)。一項(xiàng)旨在研究廣泛期SCLC患者生存預(yù)測(cè)因子的回顧性分析[3]中，多因素Cox回歸分析顯示肝轉(zhuǎn)移、全部化療周期的次數(shù)是生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。肝轉(zhuǎn)移患者風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者高出2.52倍（P＜0.001）。本研究182例SCLC患者中21例合并肝轉(zhuǎn)移，合并肝轉(zhuǎn)移者PFS（5.67個(gè)月）與未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者（10.08個(gè)月）在單因素分析中存在差異（P＜0.001）。單因素分析中OS在肝轉(zhuǎn)移組與非肝轉(zhuǎn)移組同樣存在差異（分別為10.08個(gè)月、18.98個(gè)月；P＜0.001）。而多因素分析中肝轉(zhuǎn)移與否非影響PFS的獨(dú)立因素，但為影響OS的獨(dú)立因素。肺內(nèi)轉(zhuǎn)移與PFS不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但為影響OS的因素。單因素分析中腦轉(zhuǎn)移與否其PFS存在差異，其OS不存在差異，但多因素分析表明腦轉(zhuǎn)移非影響PFS的獨(dú)立因素。其他器官轉(zhuǎn)移（腎上腺、骨、胸膜）以及轉(zhuǎn)移器官數(shù)目（單個(gè)或多個(gè)器官轉(zhuǎn)移）與PFS及OS之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

90%SCLC的病理類型單一，其余為混合型（含有腺癌、鱗癌或大細(xì)胞癌等成分），單一病理類型的SCLC對(duì)放化療很敏感而混合型敏感性差，小細(xì)胞癌殺滅后剩余的非小細(xì)胞成分為復(fù)發(fā)的根源之一。對(duì)1997年-2009年間法國(guó)格勒諾布爾大學(xué)醫(yī)院收治的300例SCLC患者的特征以及不同治療階段的治療反應(yīng)的分析顯示，一線化療后，難治組與敏感組相比，其廣泛期多（76.6%vs34.3%,P=0.003）、PS評(píng)分差（PS 0-1: 48.4%vs67.8%,P=0.008）、內(nèi)分泌副癌綜合征多（18.7%vs8.4%,P=0.03）以及混合病理成分多（17.2%vs4.9%,P=0.004）[4]。本研究中，166例（91.2%）患者為單純型SCLC，16例為復(fù)合型SCLC，與SCLC PFS及OS之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

血清腫瘤標(biāo)志物在部分惡性疾病處理中起著重要作用，包括早期診斷、決定預(yù)后、預(yù)測(cè)對(duì)特定治療敏感或耐藥。NSE是SCLC的敏感指標(biāo)（本研究中86例患者出現(xiàn)NSE不同程度的升高），CEA在部分SCLC患者中亦可出現(xiàn)升高（本研究中有39例患者升高）。本研究結(jié)果顯示，發(fā)病時(shí)NSE、CEA是否增高與PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 SCLC患者PFS及OS影響因素的單因素分析Tab1 Univariate analysis of PFS and OS in SCLC patients

表1 SCLC患者PFS及OS影響因素的單因素分析（續(xù)表）Tab1 Univariate analysis of PFS and OS in SCLC patients (Continued)

低鈉血癥可在約15%的SCLC患者中發(fā)生。低鈉血癥患者其中位生存期顯著縮短，低鈉血癥是SCLC（ED及LD）患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。低血紅蛋白與預(yù)后差有關(guān)[6]，其導(dǎo)致的乏氧細(xì)胞對(duì)化放療不敏感、耐受性差可能是導(dǎo)致生存期短的主要原因。LDH與化療療效、生存期密切相關(guān)，并與腫瘤負(fù)荷相關(guān)。多因素分析[7]證實(shí)疾病進(jìn)展、PS評(píng)分以及血LDH水平為影響生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。有肝轉(zhuǎn)移和/或PS評(píng)分2分和/或白蛋白低者，不管無(wú)化療緩解期如何，均有相似的預(yù)后差[8]。本研究擬分析以上指標(biāo)（是否低鈉血癥、LDH水平增高與否、是否低蛋白血癥、是否低血紅蛋白血癥）與PFS及OS的相關(guān)性。結(jié)果顯示低鈉血癥、LDH增高與否、是否低蛋白血癥與PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。血紅蛋白下降者其PFS短，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血紅蛋白下降為影響OS的獨(dú)立因素。

表3 胸腔放療介入時(shí)間及放化療方式對(duì)PFS及OS的影響Tab3 The effect of thoracic radiotherapy intervention time and mode of radiotherapy and chemotherapy on PFS and OS

表4 非腦轉(zhuǎn)移患者是否行PCI對(duì)PFS及OS的影響Tab4 The effect of whether or not receiving PCI in the non-brain metastasis group on PFS and OS

表5 SCLC患者PFS影響因素的多因素分析Tab5 Multivariate analysis of PFS in SCLC patients

表6 SCLC患者OS影響因素的多因素分析Tab6 Multivariate analysis of OS in SCLC patients

化療是SCLC的主要治療方法。本研究中一線化療周期數(shù)為影響SCLC PFS及OS的獨(dú)立因素，大于4個(gè)周期的化療PFS及OS時(shí)間延長(zhǎng)。單因素分析及多因素分析顯示初始化療療效是影響PFS的獨(dú)立因素。初始化療療效在單因素分析中為OS的影響因素，但多因素分析顯示非獨(dú)立因素。EP/EC為SCLC的主要一線化療方案，本研究?jī)伤幗M中卡鉑組與順鉑組的生存情況，結(jié)果顯示兩者對(duì)PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。三藥組的PFS及OS長(zhǎng)于兩藥組，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

早期放療將減輕腫瘤克隆原性細(xì)胞的再增殖效應(yīng)，在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前消滅耐藥癌細(xì)胞，從而提高局控率和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[9]。本研究182例患者中，78例接受了胸腔放療，放療者與非放療者PFS及OS分別為（13.40個(gè)月vs6.7個(gè)月；24.42個(gè)月vs13.10個(gè)月），存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。而胸腔放療介入的時(shí)間及放化療方式（序貫、同步）與PFS及OS之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。多因素分析顯示胸腔放療是影響PFS及OS的獨(dú)立因素。

腦是SCLC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一[10]，在確診SCLC時(shí)至少18%的患者已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，隨著疾病的進(jìn)展，2年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加至80%。由于血腦脊液屏障的存在，使腦組織中抗癌藥物的濃度明顯低于腦外組織，使腦成為癌細(xì)胞逃避化療藥物殺滅的避難所，也成為SCLC治療失敗的主要原因之一。Manapov[11]總結(jié)了4例以腦轉(zhuǎn)移癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的廣泛期SCLC的患者資料。所有患者均在起始的同步顱腦化放療后聯(lián)合化療及胸部化放療并取得成功，但在初始治療后很快出現(xiàn)（即使接受二線治療）一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀成為疾病的主導(dǎo)，盡管在最終隨訪階段所有4例患者的原發(fā)腫瘤仍保持完全緩解。預(yù)防性顱腦照射在局限期SCLC患者及對(duì)初始治療反應(yīng)相當(dāng)好的廣泛期SCLC患者中的應(yīng)用被認(rèn)為是近期SCLC處理中的最主要進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，非腦轉(zhuǎn)移患者是否行PCI對(duì)PFS及OS存在差異（17.09個(gè)月vs8.63個(gè)月，P＜0.001；30.35個(gè)月vs16.29個(gè)月，P=0.001）；是否行PCI與之后是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移存在顯著負(fù)相關(guān)。

綜上所述，初治非手術(shù)SCLC的復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間與發(fā)病時(shí)腫瘤狀態(tài)（TNM分期、是否肝轉(zhuǎn)移、是否腦轉(zhuǎn)移）存在相關(guān)性，而治療因素（一線化療周期數(shù)＞4次、行胸腔放療、初始化療效果佳、非腦轉(zhuǎn)移患者行PCI）可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間，且一線化療周期數(shù)、初始化療療效以及胸腔放療為影響復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間的獨(dú)立因素。復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間與總生存時(shí)間存在顯著正相關(guān)。提示著我們，對(duì)一些存在高危因素患者（如TNM分期晚、存在肝轉(zhuǎn)移、存在腦轉(zhuǎn)移），若身體狀況許可，可能通過(guò)增加一線化療周期數(shù)、聯(lián)合胸腔放療等延長(zhǎng)復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間。對(duì)初始治療效果好的患者可行PCI治療以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)間，減少腦轉(zhuǎn)移概率。對(duì)于SCLC患者，應(yīng)根據(jù)發(fā)病時(shí)情況，進(jìn)行更為個(gè)體化的治療，從而提高腫瘤的PFS，進(jìn)一步延長(zhǎng)OS。