陳連鋒，張丁，王風(fēng)云，夏明珠，雷武，朱其軍

（1南京理工大學(xué)工業(yè)化學(xué)研究所，江蘇 南京 210094；2鹽城格瑞茵化工有限公司，江蘇 鹽城 224400）

鹽酸氟桂利嗪系鈣通道阻斷劑，是一種雙氧化哌嗪衍生物，能防止因病理性鈣超載而造成的細(xì)胞受損[1]，近十年，該產(chǎn)品相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道并不多，但因?yàn)槠湓谄^痛、耳鳴、椎基底動(dòng)脈[2]等疾病的治療上有良好的功效和安全性，所以很有必要作進(jìn)一步的研究。該產(chǎn)品由Janssen于1970年[3]首次合成，經(jīng)過一系列的臨床試驗(yàn)，在歐洲的一些國家于20世紀(jì)80年代初上市。

目前已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸氟桂利嗪的合成，其合成方法主要可分兩大類[4-5]。①以對(duì)氟苯甲酸和二氯亞砜為原料，此工藝優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)條件溫和，缺點(diǎn)是原料對(duì)氟苯甲酸有強(qiáng)腐蝕性，需定制，且反應(yīng)周期長(zhǎng)，收率低，僅為18%左右。②以氟苯和三氯化鋁為原料，此工藝和①相比，缺點(diǎn)是使用一氧化碳和溴素作原料，且需在高壓釜中反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)多，收率低，總收率僅13%左右。

針對(duì)以上問題，作者在參考文獻(xiàn)[6-9]的基礎(chǔ)上，對(duì)整個(gè)工藝路線進(jìn)行了改進(jìn)。以氟苯和肉桂醇為起始原料，氟苯經(jīng)傅克烷基化、還原、溴代得到雙（4-氟苯基）溴甲烷；肉桂醇經(jīng)氯代，再和哌嗪反應(yīng)得到肉桂基哌嗪，再和雙（4-氟苯基）溴甲烷反應(yīng)得到最終產(chǎn)品。此工藝與原有工藝相比，減少了一步反應(yīng)，避免了原料一氧化碳[10-11]的使用，在合成雙（4-氟苯基）溴甲烷時(shí)，使用NBS代替溴素，避免了使用溴素時(shí)的易揮發(fā)和強(qiáng)腐蝕性。最后一步合成采用三乙胺/二氯乙烷反應(yīng)體系，四丁基溴化銨作相轉(zhuǎn)移催化劑，和以往的碳酸鉀/丙酮體系相比，無需反應(yīng)7h[4]，3h已反應(yīng)完全，且結(jié)晶時(shí)不需要加入晶種，反應(yīng)條件溫和且操作簡(jiǎn)便，提高了最終產(chǎn)率，具體的合成路線如圖1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器

肉桂醇、氫氧化鉀、硼氫化鈉、乙醇（95%）、四氫呋喃、二氯亞砜、碳酸氫鈉、甲苯、哌嗪、三氯化鋁、四氯化碳、N-溴代丁二酰亞胺、偶氮二異丁腈、二氯乙烷、鹽酸、無水硫酸鎂，所用試劑均為CP，南京化學(xué)試劑有限公司。

X-5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；P230高效液相色譜儀，大連依利特分析儀器有限公司；TENSOR-27型傅里葉快速紅外光譜儀，瑞士Bruker公司；MAT-8200質(zhì)譜儀，F(xiàn)innegan MAT公司；Bruker AVANCEⅢ400MHz核磁共振波譜儀，瑞士Bruker公司。

1.2 合成步驟

1.2.1 4,4'-二氟二苯甲酮的制備[12]

向250mL四口燒瓶中加入CCl4(80g ， 0.52mol)，AlCl3(34.6g，0.26mol)，PEG-400(4g，0.01mol)，冰浴下攪拌降溫至10℃，向其中緩慢滴加氟苯(24g，0.25mol)，15min滴畢，45℃攪拌2h。抽濾，向?yàn)V液中緩慢加入100mL冰水，蒸出未反應(yīng)的氟苯和四氯化碳，趁熱將燒瓶中的剩余物倒入200 mL冰水中，立刻析出大量的深紅色晶體，抽濾，將晶體溶于適量的二氯乙烷，再加入0.5g活性炭脫色，保溫1h，趁熱抽濾，冷卻結(jié)晶，過濾，濾餅用少量無水乙醇淋洗，干燥，得片狀白色晶體24.2g，收率88.6%，熔點(diǎn)103～104℃（文獻(xiàn)[3]：102～ 105℃）。

圖1 鹽酸氟桂利嗪的合成路線

1.2.2 4,4'-二氟二苯甲醇的制備[13]

向250mL四口燒瓶中加入甲醇(20g，0.625mol)，硼氫化鈉(2.5g，0.066mol)，冰浴下攪拌降溫至5℃，向燒瓶中緩慢滴加4,4'-二氟二苯甲酮(28.8g，0.132mol)的二氯乙烷(30.9g，0.31mol)溶液，滴畢，升至50℃保溫反應(yīng)，TLC（展開劑石油醚∶乙酸乙酯=15∶1，體積比，下同）跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束，加入稀鹽酸淬滅，靜置分層，水層用20mL×2二氯乙烷萃取，合并有機(jī)層，加入冰水250mL，攪拌15min，抽濾，干燥，得白色固體26.8g，收率92.1%，熔點(diǎn)43～44℃（文獻(xiàn)[7]：43～45℃）。

1.2.3 雙（4-氟苯基）溴甲烷的制備[5，14]

將4,4'-二氟二苯甲醇(18g，0.08mol)，NBS(14.2g，0.08mol)，AIBN(0.40g，0.0024mol)和二氯乙烷(36g，0.35mol)加入到250mL四口燒瓶中， 攪拌下升溫至80℃，TLC(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束，冷卻，過濾，母液分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌數(shù)次，靜置分層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑二氯乙烷，得黃色固體20.1g，收率88.8%。

1.2.4 肉桂基氯的制備[15]

向250mL四口燒瓶中加入二氯亞砜(55.9g，0.47mol)，二氯乙烷(35g，0.35mol)，攪拌冰浴下降溫至5℃左右，向燒瓶中緩慢滴加苯基丙烯醇(32.5g，0.24mol)和二氯乙烷(35g，0.35mol)的混合溶液，30min滴畢，升至70℃保溫反應(yīng)，TLC（展開劑石油醚∶乙酸乙酯=3∶1）跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束。降至室溫，加入冰水150mL除去未反應(yīng)的二氯亞砜，攪拌20min，靜置，分層，再用50mL（8.6%）飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，靜置，分層，用30mL×2二氯乙烷萃取水層，合并有機(jī)層，加無水硫酸鎂干燥，抽濾，蒸餾除去溶劑二氯乙烷，得淡黃色液體34.6g，收率95.6 %。

1.2.5 肉桂基哌嗪的制備[7，15]

向250mL四口燒瓶中加入無水哌嗪(36.7g，0.43mol)，KI (38.4g，0.23mol)，甲苯(60g，0.65mol)和乙醇(30g，0.65mol)，攪拌冰浴下降溫至10℃，向燒瓶中緩慢滴加肉桂基氯(15.5g，0.10mol)和乙醇(30g，0.65mol)，30 min滴畢，升溫至50℃保溫，TLC（展開劑石油醚∶乙酸乙酯=10∶1）跟蹤反應(yīng)至結(jié)束。攪拌降溫，抽濾，向?yàn)V液中加入100mL冰水去除未反應(yīng)的哌嗪，用40mL×2二氯乙烷萃取，合并有機(jī)層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5～6，靜置分層，向水層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的NaOH調(diào)節(jié)pH值至9～10，用40mL×2二氯乙烷提取，合并有機(jī)層，加入適量無水硫酸鎂干燥，旋干二氯乙烷，得深紅色黏稠液體11.4g，收率56.2%。

1.2.6 鹽酸氟桂利嗪的制備[16-19]

向250mL四口燒瓶中加入雙（4-氟苯基）溴甲烷(25g，0.089mol)，二氯乙烷(50g，0. 51 mol)，室溫?cái)嚢枋蛊淙芙?，加入三乙?18.0g，0.178mol)，四丁基溴化銨(0.3g，9.3×10-4mol)，冰浴下降溫至10℃，向其中滴加肉桂基哌嗪(18.4g，0.091mol)，15min滴畢，室溫?cái)嚢?h，加入100mL水稀釋反應(yīng)液，靜置分層，水層用20mL×2二氯乙烷萃取，合并有機(jī)層，滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5～6，振蕩，靜置分層，向水層中加入稀NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至9～10，加入30mL×2二氯乙烷萃取，分液，合并有機(jī)層，加入0.5g×2活性炭脫色30min，抽濾，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5～6，旋干溶劑，得淡黃色固體，再用正丁醇重結(jié)晶，抽濾，真空干燥得白色固體粉末36.5g，收率76.0%，純度99%以上，熔點(diǎn)188～189℃（文獻(xiàn)[8]188～190℃）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、質(zhì)譜表征確定，見圖2、圖3。由圖2可見，IR：3420cm-1（—C=C—），2999cm-1（苯環(huán)），2953cm-1（—CH2—），1511cm-1（苯環(huán)面內(nèi)彎曲振動(dòng)），1440cm-1（—C—N—）744cm-1（苯環(huán)面外彎曲振動(dòng)）。由圖3可見質(zhì)譜表征結(jié)果：MS（m/z：405.1+H+）。

2 結(jié)果與討論

2.1 4,4'-二氟二苯甲酮的制備

2.1.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件同1.2.1節(jié)，僅改變反應(yīng)時(shí)間，考查反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見表1。

圖2 鹽酸氟桂利嗪的紅外譜圖

圖3 鹽酸氟桂利嗪的質(zhì)譜圖

表1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

由表1可知，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間由7h增加到8h時(shí)，產(chǎn)率增幅趨于平穩(wěn)，從能耗角度考慮，6h為最適宜反應(yīng)時(shí)間。

2.1.2 4,4'-二氟二苯甲酮的精制

氟是吸電子基，不利于傅克反應(yīng)的進(jìn)行，所以只有適當(dāng)升高溫度和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，但這樣就不可避免地引入副產(chǎn)物，此副產(chǎn)物也是影響最終產(chǎn)品純度的主要雜質(zhì)，因此采用脫色和重結(jié)晶方法對(duì)其提純，用甲醇、乙醇、二氯乙烷和甲苯分別對(duì)其重結(jié)晶；結(jié)果表明，二氯乙烷的效果最好，所得產(chǎn)品純度和收率最高。

2.2 4,4'-二氟二苯甲醇的制備

分別使用Zn粉和硼氫化鈉進(jìn)行還原，發(fā)現(xiàn)用Zn粉后處理步驟繁瑣，且活化的Zn粉比較危險(xiǎn)，抽干時(shí)在空氣中就會(huì)自燃，用硼氫化鈉效果更好，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便，產(chǎn)率也較高。進(jìn)一步 做了硼氫化鈉的單因素實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表2。

表2 硼氫化鈉對(duì)反應(yīng)收率的影響

由表2可知，當(dāng)硼氫化鈉的摩爾比值由0.7增加到0.8時(shí)，產(chǎn)率增幅趨于平穩(wěn)，因此硼氫化鈉的最佳用量為n(硼氫化鈉)/n(4,4'-二氟二苯甲酮)=0.6。

2.3 雙（4-氟苯基）溴甲烷的制備

4,4'-二氟二苯甲醇的溴代是按SN1機(jī)理進(jìn)行的親核取代反應(yīng)，分別使用溴素、NBS、氫溴酸、氫溴酸的硫酸溶液進(jìn)行溴代，結(jié)果見表3。

表3 溴代試劑的選擇對(duì)反應(yīng)收率的影響

由表3可知，雖然用溴素反應(yīng)時(shí)間最短，但收率低，僅50%；選用氫溴酸的硫酸溶液溴代時(shí)反應(yīng)時(shí)間比氫溴酸短，因?yàn)橹俅嫉挠H核取代反應(yīng)是按SN1機(jī)理進(jìn)行的，可能原因是硫酸的加入更促進(jìn)了碳正離子中間體的生成，但反應(yīng)收率和使用氫溴酸時(shí)相當(dāng)；選用NBS時(shí)收率最高，反應(yīng)時(shí)間適中，綜合反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)收率，選用NBS作溴代試劑最 適宜。

2.4 肉桂基氯的制備

分別使用二氯亞砜和濃鹽酸進(jìn)行氯代，發(fā)現(xiàn)用濃鹽酸反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，用二氯亞砜效果更好，產(chǎn)物收率更高，進(jìn)一步做了二氯亞砜的單因素實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表4所示。由表4可知，隨著二氯亞砜用量的增加，產(chǎn)物的收率也在增加，當(dāng)二氯亞砜用量摩爾比值由2.2增加到2.4時(shí)，產(chǎn)物收率趨于平穩(wěn)，因此二氯亞砜的最佳用量為n(二氯亞砜)/n(肉桂醇)=2.0。

2.5 肉桂基哌嗪的制備

由于哌嗪含有兩個(gè)仲氨基，另一個(gè)仲氨基也會(huì)和肉桂基氯發(fā)生反應(yīng)，因此，加大哌嗪的用量可以 減少甚至避免副反應(yīng)的發(fā)生，哌嗪的用量為肉桂基氯的3～4倍為宜。

表4 二氯亞砜的用量對(duì)反應(yīng)的影響

2.6 鹽酸氟桂利嗪的合成

鹽酸氟桂利嗪的合成分別采用了兩種方法進(jìn)行。第一種方法是以丙酮為溶劑，碳酸鉀作縛酸劑，該方法反應(yīng)周期長(zhǎng)，需反應(yīng)7h，結(jié)晶時(shí)需要加入晶種助結(jié)晶，操作繁瑣，且產(chǎn)率低，只有50%左右；第二種方法是以二氯乙烷為溶劑，三乙胺作縛酸劑，四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)周期短，產(chǎn)率高達(dá)88.6%。因此，選用第二種方法，并且對(duì)此做了5組重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表5。

表5 鹽酸氟桂利嗪的收率

3 結(jié) 論

以氟苯和四氯化碳為起始原料，三氯化鋁為催化劑，經(jīng)傅克烷基化、還原、溴代3步反應(yīng)制得雙（4-氟苯基）溴甲烷，肉桂醇經(jīng)氯代、取代制得肉桂基哌嗪，再與雙（4-氟苯基）溴甲烷反應(yīng)制得鹽酸氟桂利嗪，此工藝與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相比減少了一步，避免了一氧化碳的使用，且使用NBS代替溴素，操作簡(jiǎn)便，最后一步反應(yīng)采用三乙胺/二氯乙烷的反應(yīng)體系，四丁基溴化銨作相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)時(shí)間由10h[4]縮短到3h，降低了能耗，減少了成本，總收率達(dá)30.0%。此工藝原料成本低廉，各步反應(yīng)條件溫和，步驟簡(jiǎn)便，具有很高的應(yīng)用前景。

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