謝建武， 王夢雪， 鮑家馨， 黃 曉， 王丹丹

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

新型芳香吡咯類農(nóng)藥溴蟲腈的合成工藝探究*1

謝建武， 王夢雪， 鮑家馨， 黃 曉， 王丹丹

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

研究了以對氯苯甘氨酸、2-氯丙烯腈和二乙氧基甲烷等為主要底物，以[3+2]環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，合成溴蟲腈的新工藝.值得注意的是，在最后一步反應(yīng)中，以三氯化磷代替三氯氧磷取得了更好的結(jié)果.

溴蟲腈；合成；工業(yè)化；吡咯衍生物

二惡吡咯霉素是美國的氰胺公司在1987年從微生物鏈霉菌Streptomyces中分離得到的，其后發(fā)現(xiàn)該化合物具有良好的殺蟲殺螨性[1]，繼而開發(fā)出新型芳基吡咯腈類殺蟲殺螨劑——溴蟲腈，用于防治各類害蟲，應(yīng)用非常廣泛.溴蟲腈是天然產(chǎn)物，本身對昆蟲無毒殺作用，它是利用昆蟲攝食或碰觸后，在其體內(nèi)把氧化酶轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袣⑾x活性的化合物，把昆蟲體細(xì)胞內(nèi)線粒體的氧化磷酸化二磷酸腺苷(ADP)轉(zhuǎn)變成三磷酸腺苷(ATP)[2]而發(fā)揮作用的.

溴蟲腈又名蟲螨腈，商品名為除盡懸浮劑[3]，具有低毒性，被世界各國推薦為替代高毒農(nóng)藥的無公害農(nóng)藥之一.作為三大農(nóng)藥支柱之一，有關(guān)溴蟲腈合成路線的報道有許多[4-14].對溴蟲腈的經(jīng)典合成路線歸納如圖1所示.

如何構(gòu)造溴蟲腈中的吡咯環(huán)是研究的關(guān)鍵.文獻(xiàn)報道較多的是肌氨酸合成路線，該方法以對氯苯甲醛為起始原料，但遺憾的是，該路線涉及到劇毒品氰化鈉的使用及存在原料成本高等問題，制約著該合成路線的工業(yè)開發(fā)和市場推廣.近年來，化學(xué)家們發(fā)展了以對氯苯基胺基丙烯腈、三氟甲基對氯芐基甲酮、α-對氯苯基三氟乙酰氨基腈、對氯苯甲酰胺衍生物、對氯苯甲酰三氟乙胺等為原料的合成路線.然而，這些合成路線也存在著一些不足，如反應(yīng)的選擇性較差、反應(yīng)收率較低等問題[15-19].因此，筆者對比文獻(xiàn)，對溴蟲腈的合成路線進行了優(yōu)化，并且利用三氯化磷代替成本較高、毒性較大的三氯氧磷，發(fā)展了一條符合工業(yè)化生產(chǎn)的溴蟲腈合成工藝.

圖1 溴蟲腈的經(jīng)典合成路線

1 實驗部分

1.1試劑與儀器

WRS-1B數(shù)字熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；WZZ-2B自動旋光儀；Bruker Avance 400型或600型核磁共振波譜儀(DMSO或CDCl3為溶劑，四甲基硅烷為基準(zhǔn)物質(zhì))；美國waters 1525高效液相色譜儀.所用的試劑均為市售化學(xué)純(CP)或分析純(AR)，直接使用.有機反應(yīng)用薄層色譜(TLC，硅膠板)跟蹤監(jiān)測.

1.2實驗的一般步驟

1.2.1 中間體惡唑啉-5-酮的構(gòu)造

參照文獻(xiàn)[20]進行了優(yōu)化,反應(yīng)方程式如下：

在250 mL圓底燒瓶中，加入乙腈50 mL、對氯苯甘氨酸5.0 g(0.025 mol)，磁力攪拌均勻，滴加三氟乙酸2.9 mL(0.037 5 mol)，約5 min；混合均勻后，慢慢滴加催化劑三乙胺3.5 mL(0.025 mol)，再緩慢滴加三氯化磷2.4 mL(0.027 5 mol)，0.5 h內(nèi)滴加完即可；最后，升溫到65 ℃并維持反應(yīng)4 h.反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并加入適量的甲苯旋干，得到黃色粘稠油狀產(chǎn)物，即中間體4-(對氯苯基)-2-三氟甲基-3-惡唑啉-5-酮.

1.2.2 中間體2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈的合成

參照文獻(xiàn)[21]進行了優(yōu)化,反應(yīng)方程式如下：

第一步反應(yīng)使用后的250 mL圓底燒瓶直接用于下一步反應(yīng)，加入乙腈50 mL，其中中間體4-(對氯苯基)-2-三氟甲基-3-惡唑啉-5-酮的量約為5.3 g(0.02 mol),室溫下攪拌后加入2-氯代丙烯腈3.5 g(0.04 mol),滴加定量的催化劑三乙胺7.2 mL(0.05 mol)，控制滴加速度為6～7 min/mL；滴加完畢，78 ℃左右回流1 h.反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，在反應(yīng)液中加入適量冷水，有淡黃色固體析出，減壓抽濾得到產(chǎn)物，即中間體2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈，用乙醇進行重結(jié)晶，真空干燥箱中50 ℃左右烘干，用于下一步反應(yīng).第一步和第二步反應(yīng)的總收率高達(dá)93.5%.

1.2.3 中間體4-溴-2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈的合成

參照文獻(xiàn)[22]進行了優(yōu)化,反應(yīng)方程式如下：

在250 mL兩頸燒瓶中加入乙酸75.0 mL，加入中間體2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈5.4 g(0.020 mol)，磁力攪拌均勻，加入無水乙酸鈉1.97 g(0.024 mol)，完全溶解后緩慢加熱至90.0 ℃，攪拌10 min；在90.0 ℃恒溫下滴加溴單質(zhì)(6.4 g，0.040 mol)的乙酸溶液20.0 mL，滴加速度根據(jù)冷凝管中有無橙紅色的溴蒸氣來調(diào)節(jié),滴加完畢后繼續(xù)攪拌30 min，然后升溫到110.0 ℃，維持反應(yīng)3.0 h.反應(yīng)完全后，體系冷卻至室溫，加入等量的冰水，有大量的白色固體析出，減壓抽濾后可得到產(chǎn)物，即中間體4-溴-2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈.經(jīng)干燥處理后，產(chǎn)率高達(dá)92.7%

1.2.4 目標(biāo)產(chǎn)物溴蟲腈的合成

反應(yīng)方程式如下：

在250 mL圓底燒瓶中加入甲苯50 mL，加入中間體4-溴-2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈5.2 g(0.015 mol)，磁力攪拌溶解后再加入二乙氧基甲烷3.12 g(0.030 mol)，混合均勻，緩慢加熱至97.0 ℃；恒溫下慢慢滴加三氯化磷0.8 mL(0.015 mol)，攪拌下回流反應(yīng)超過0.5 h；慢慢滴加三乙胺1.05 mL(0.030 mol)，繼續(xù)在97.0 ℃恒溫下反應(yīng)5 h.反應(yīng)完全后，體系冷卻至室溫，加入冰水，劇烈攪拌之后用甲苯萃取，有機相旋干可得黃色固體，即目標(biāo)產(chǎn)物溴蟲腈(4-溴-2-(對氯苯基)-1-乙氧基甲基-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈)，干燥后產(chǎn)率約為92.3%.

2 結(jié)果與討論

在酰化反應(yīng)中，本文采用價格低廉的三氟乙酸代替昂貴的三氟乙酸酐(后者售價是前者的4倍多)，大大降低了原料的成本.該步反應(yīng)中的溶劑乙腈可以通過蒸餾、干燥，回收再利用，從而可降低成本，減少污染.

環(huán)化過程中，難題是中間體4-(對氯苯基)-2-三氟甲基-3-惡唑啉-5-酮的黏度大，易粘壁，難以將其取出進行下一步反應(yīng).本文采用直接往第一步反應(yīng)后的體系中加入第二步反應(yīng)的原料，操作簡便，有效地提高了生產(chǎn)效率.另外，加入過量的2-氯丙烯腈能夠大大提高反應(yīng)的產(chǎn)率.同樣，從降低成本和保護環(huán)境角度出發(fā)，在此處考慮乙腈的回收.

溴化反應(yīng)中乙酸作為一種縛酸劑，可顯著改善該溴代過程，大大縮短反應(yīng)時間[23]，并在弱堿乙酸鈉存在下進行芳基吡咯的環(huán)上溴化.該步反應(yīng)要控制溴單質(zhì)的滴加速度，不可過快，以防止大量的溴單質(zhì)變成氣體溢出，導(dǎo)致原料損失、產(chǎn)率降低，其中溴單質(zhì)可進行回收.為了提高產(chǎn)率，該步采用了階段性升溫的方法.

本實驗最大的進步是最后一步目標(biāo)產(chǎn)物溴蟲腈的合成中，乙氧基甲基化使用了廉價的二乙氧基甲烷代替高價的二溴甲烷，也避免了使用常規(guī)路線所采用的強致癌物氯甲基乙基醚，大大降低了原料的成本和安全風(fēng)險.最關(guān)鍵的一點是，突破了大多數(shù)文獻(xiàn)報道的使用劇毒化學(xué)藥品三氯氧磷作為催化劑的固有方法，本文采用三乙胺和三氯化磷代替三氯氧磷.并且，單步產(chǎn)率大于90%，操作簡便，對工藝要求不高，適宜于工業(yè)上的推廣.

產(chǎn)物的表征如下：

1)中間體2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈：熔點234～238 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:13.43(s,1H),7.83(d,J=8.6 Hz,2H),7.67(d,J=8.7 Hz,2H),7.32(d,J=0.9 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO)δ:140.5,134.4,129.3,128.7,127.4,120.9,116.1,114.9,90.0.數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[21]的一致.

2)中間體4-溴-2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:13.76(s,1H),7.81(d,J=8.6 Hz,2H),7.67(d,J=8.6 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,DMSO)δ:140.4,134.9,129.2,129.0,126.6,121.3,119.3,118.9,114.4,101.5,94.8.數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[22]的一致.

3)溴蟲腈：熔點91～93 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:7.85(d,J=8.6 Hz,2H),7.60(d,J=8.6 Hz,2H),4.58(s,2H),3.50(d,J=7.1 Hz,2H),1.12(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(150 MHz,DMSO)δ:141.2,133.7,129.8,129.0,128.9,128.4,94.0,62.3,61.5,15.2,15.1,8.4.

3 結(jié) 論

以對氯苯甘氨酸為起始原料，與三氟醋酸進行同步?；铜h(huán)合，構(gòu)造得到3-惡唑啉-5-酮中間體；進一步與2-氯代丙烯腈進行[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，構(gòu)造出重要的中間體2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈；接著進行芳香吡咯環(huán)上的溴化，得到溴化中間體4-溴-2-(對氯苯基)-5-(三氟甲基)-吡咯-3-腈.特別是，在最后一步反應(yīng)中，本文以價廉且毒性較低的三氯化磷代替文獻(xiàn)報道的價格及毒性均較高的三氯氧磷作為催化劑，溴化物與二乙氧基甲烷反應(yīng)進行N-乙氧基甲基化，以較高的收率獲得了目標(biāo)產(chǎn)物溴蟲腈.該合成工藝反應(yīng)條件溫和，適宜于工業(yè)化生產(chǎn).以初始原料對氯苯甘氨酸計算，4步反應(yīng)的總收率高達(dá)80.0%，純度大于99%，具有潛在的應(yīng)用開發(fā)價值.

[1]Carter G T,Nietsche J A,Goodman J J,et al.LL-F42248 alpha,a novel chlorinated pyrrole antibiotic[J].J Antibiot(Tokyo),1987,40(2):233-236.

[2]孫國強,陸貽通.溴蟲腈農(nóng)藥的作用機理、應(yīng)用及開發(fā)前景[J].安徽農(nóng)學(xué)通報,2007,13(7):69-71.

[3]張芝平.吡咯類殺蟲劑的構(gòu)效關(guān)系和作用機理研究[J].世界農(nóng)藥,1999,21(6):12-16.

[4]Kameswaran V.2-Aryl-(5-trifluoromethyl)-2-pyrroline compounds and process for the manufacture of insecticidal,2-aryl-1-(alkoxymethyl)-4-halo-5-(trofluoromethyl) pyrroles:EP,492171[P].1992-07-01.

[5]Kameswaran V,Barton J M.Prosess for the manufacture of pesticide 1-(alkoxymethyl) pyrrole compounds:US,5151536[P].1992-09-29.

[6]Kameswaran V.Process for the manufacture of 2-aryl-5-perfluoroalkylpyrrole:US,5777132[P].1998-07-07.

[7]陶賢簽,譚本祝.含氟殺蟲劑的制備[J].湖南化工,2000,30(5):29-31.

[8]Kameswaran V,Kuhn D G.Process for the manufacture of insecticidal,nematicidal and acaricidal 2-aryl-3-subsitituted-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds fromN-(substitutedbenzyl)-2,2,2-trifluoro-acetimidoyl compounds:US,5145986[P].1992-09-08.

[9]Inger S,Schroeders M.Transport device for packages and/or tubes thereof:US,5020735[P].1991-06-04.

[10]Addor R W,Furch J A,Kuhn D G.Process for the preparation of insecticidal,acaricidal and nematicidal 2-aryl-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds:EP,0469262[P].1991-05-25.

[11]Kameswaran V.Ammonium oxazole and amino oxazolium intermediates,methods for the preparation thereof and use therefor in manufacture of insecticidal arypyrroles:CN,1170721[P].1998-01-21.

[12]Kameswaran V.Ammonium oxazole and amino oxazolium intermediates,methods for the preparation thereof and use therefor in manufacture of insecticidal arypyrroles:US,5945538[P].1999-08-31.

[13]Kameswaran V.Method for the preparation of 2-arly-5-trifluoromethyl pyrpole compounds:US,5256796[P].1992-12-11.

[14]Doehner R F,Barton J M.Alkoxymethylation of pyrroles:US,5359090[P].1994-10-25.

[15]Brown D G,Siddens J K,Diehl R E,et al．Arylpyrrole insecticidal,acaricidal and nematicidal agents and methods for the preparation thereof:US,5010098[P].1988-06-23.

[16]Addor R W,Furch J A,Kuhn D G.Process for the preparation of insecticidal,acaricidal and nematicidal 2-aryl-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds:US,5030735[P].1991-07-09.

[17]Kameswaran V.Process for the preparation of insecticidal,acaricidal and nematicidal 2-aryl-3-substituted-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds:US,5225568[P].1993-07-06.

[18]徐尚成,萬琴，蔣木庚.芳基吡咯類化合物的合成化學(xué)[J].世界農(nóng)藥,2003,25(2):1-4.

[19]程繹南，謝桂英,孫淑君,等.溴蟲腈合成新方法[J].農(nóng)藥,2010,49(8):560-562.

[20]付慶，張曉銘，姚巍,等.溴蟲腈的合成[J].農(nóng)藥,2006,45(6):386-387.

[21]Noemi S,Andrea C,Francesca P,et al.Domino process as a tool for recovering substandard reactions.synthesis and use of nitroacetic acid esters and amides[J].Organic Letters,2002,4(6):965-968.

[22]來虎欽,穆金霞,曾慶斌,等.2-(對-氯苯基)-5-三氟甲基吡咯-3-腈的合成工藝研究[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報,2003,31(6):692-694.

[23]徐尚成,蔣木庚.殺蟲劑溴蟲腈的合成[J].南京農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報,2004,27(2):105-108.

(責(zé)任編輯 薛 榮)

Studiesonanewsynthesisofanovelinsecticidalandacaricidalarylpyrrolechorlfenapyr

XIE Jianwu, WANG Mengxue, BAO Jiaxin, HUANG Xiao, WANG Dandan

(CollegeofChemistryandLifeSciences,ZhejiangNormalUniversity,JinhuaZhejiang321004,China)

A new method for the synthesis of chlorfenapyr via [3+2] cycloaddition as the key step by using chlorophenylglycine, trifluoroacetic acid and diethoxymethane as main substrates was explored. Notably, the POCl3which often used for the last step was here replaced with PCl3.

chlorfenapyr; synthesis; industrialization; pyrrole derivatives

10.16218/j.issn.1001-5051.2015.02.011

2014-11-18

謝建武(1978-)，男，廣西博白人，教授,博士.研究方向：有機合成.

TQ453.2

A

1001-5051(2015)02-0185-05