□ 王丹 WANG Dan 彭煒 PENG Wei 焦園園 JIAO Yuan-yuan 張關(guān)敏 ZHANG Guan-min 薛冬 XUE Dong 張艷華 ZHANG Yan-hua 邢沫 XING Mo*

超藥品說明書用藥（unlicensed uses， off-label uses，unlabeled uses，以下簡稱“超說明書用藥”）又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（American Society of Health System Pharmacists，ASHP）將其定義為臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內(nèi)的用法，包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況[1]。超說明書用藥在血液[2]、腫瘤[3]、兒科[4]等眾多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域普遍存在。超說明書用藥具有兩面性，合理的使用可以使患者獲益，促進(jìn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，而不當(dāng)使用則不僅將患者置于危險(xiǎn)之中，也為醫(yī)師帶來巨大的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。為了解醫(yī)師對于抗腫瘤藥物超說明書用藥的知識、態(tài)度、行為及其管理方面的需求，特設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，為更加規(guī)范循證的管理工作提供參考。

調(diào)查對象與方法

1.調(diào)查對象。調(diào)查我院臨床科室具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資質(zhì)并具有處方權(quán)的臨床醫(yī)師，研究生、進(jìn)修醫(yī)師不在本研究調(diào)查范圍之內(nèi)。

2.調(diào)查方法。采用自行設(shè)計(jì)的《超說明書用藥管理研究調(diào)查表》進(jìn)行調(diào)查研究。量表包括5項(xiàng)內(nèi)容：（1）一般資料；（2）對超說明書用藥的知識調(diào)查；（3）對超說明書用藥的態(tài)度調(diào)查；（4）對超說明書用藥的行為調(diào)查；（5）對超說明書用藥的管理政策需求與意見調(diào)查。我院臨床科室醫(yī)師總?cè)藬?shù)為298人，發(fā)放242份，發(fā)放率81%?；厥沼行柧?10份，回收率87%。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0軟件。偏態(tài)分布的定量資料用M(Q)方式表達(dá)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，有序變量的單因素分析利用Spearman秩相關(guān)分析，多因素分析采用非條件logistic回歸分析方法。當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.調(diào)查對象基本情況。此次調(diào)查中，共調(diào)查210位醫(yī)生，男性134人（63.8%），女性 76人（36.2%）；學(xué)士 13人（6.2%），碩士 51人（24.3%），博士 140人（66.7%），博士后 6人（2.9%）；初級職稱61人（29.0%），中級76人（36.2%），副高級職稱43人（20.5%），正高級職稱29人（13.8%）（有1人信息缺失）；平均中位年齡34.5歲（30.7-40.0），平均中位工作年限為8年（4-15）。執(zhí)業(yè)范圍為外科90人（42.9%），內(nèi)科72人（34.3%），醫(yī)學(xué)影像和放射治療27人（12.9%），婦產(chǎn)科10人（4.8%），中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合6人（2.8%），精神衛(wèi)生5人（2.4%）。

2.對超說明書用藥的知識調(diào)查結(jié)果。此次調(diào)查問及超說明書用藥的范圍，包括適應(yīng)證、給藥劑量/頻次、給藥途徑及適應(yīng)人群與藥品說明書中的用法不同的情況，回答正確率為89.5%。

3.對超說明書用藥的態(tài)度調(diào)查結(jié)果。210份調(diào)查問卷中，有26人（12.4%）認(rèn)為超說明書用藥行為是合理的，31人（14.8%）認(rèn)為不合理，而152人（72.4%）認(rèn)為需要視具體臨床情況而定，不能一概而論（1人信息缺失）。當(dāng)被問及“臨床醫(yī)生是否有權(quán)超說明書范圍用藥”時(shí)，有118人（56.2%）選擇“必須經(jīng)本院藥事委員會、倫理委員會批準(zhǔn)，醫(yī)務(wù)處備案才可超藥品說明書范圍用藥”，有80人（38.1%）認(rèn)為“醫(yī)生有權(quán)自己決定是否超說明書用藥”，僅有8人（3.8%）認(rèn)為醫(yī)生無權(quán)使用（4人信息缺失）。當(dāng)被問及“超說明書用藥是否會給醫(yī)院和醫(yī)生增加職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)”，164人（78.1%）認(rèn)為存在一定風(fēng)險(xiǎn)，45人（21.4%）認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)非常大，僅有1人（0.5%）認(rèn)為沒有風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)被問及“超說明書用藥對患者是否存在安全隱患”時(shí)，179人（85.2%）認(rèn)為存在一定安全隱患，有23人（11.0%）認(rèn)為存在嚴(yán)重安全隱患，僅7人（3.3%）認(rèn)為不存在安全隱患（1人信息缺失）。當(dāng)被問及是否應(yīng)該禁止使用超說明書用藥，有150人（71.4%）認(rèn)為不應(yīng)該禁止，56人（26.7%）認(rèn)為應(yīng)該禁止（4人信息缺失）。

4.對超說明書用藥的行為調(diào)查結(jié)果

4.1 用藥頻率分析結(jié)果。有開具超說明書用藥處方經(jīng)歷的醫(yī)生為126人（60%），其中開超說明書用藥的頻率最高為每月需要開，占40%，其次為每周需要開的占17.6%，僅6.4%需要每天開，而幾乎不需要開的占36%。

4.2 用藥類型分析結(jié)果。開具超說明書用藥的類型以超適應(yīng)證為主，占69.8%，其次為超劑量/頻次，占21.4%，超給藥途徑和超用藥人群分別占7.9%和0.8%。

4.3 用藥依據(jù)調(diào)查結(jié)果。在醫(yī)療實(shí)踐中，超說明書用藥的前三位用藥依據(jù)是國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道（81.5%），國際/國內(nèi)指南（73.0%），國外已批準(zhǔn)的藥物說明書（63.5%）（見表1）。

表1 超說明書用藥依據(jù)調(diào)查結(jié)果統(tǒng)計(jì)

4.4 用藥原因調(diào)查結(jié)果。開具超說明書用藥考慮的因素主要為藥物療效115人（91.3%），考慮藥物不良反應(yīng)的有8人（6.3%），考慮藥品費(fèi)用僅1人（0.1%），有2人填寫“治療需要”（1.6%）。

4.5 知情告知行為調(diào)查結(jié)果。開具超說明書用藥時(shí)告知患者有75人（59.5%），偶爾告知的有42人（33.3%），從不告知的有9人（7.1%）。開具超說明書用藥時(shí)從不簽署知情同意書的有63人（50%），偶爾簽署的有38人（30.2%），會簽署知情同意的僅有25人（19.8%）。

4.6 用藥不良事件調(diào)查。在使用過超說明書用藥的情況中，遇到過藥物不良反應(yīng)的有33人（26.2%），未遇到過的93人（73.8%）。遇到過患者投訴或糾紛的僅有6人（4.8%）。

5.對超說明書用藥的行為的單因素分析結(jié)果。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，不同職稱的醫(yī)師對于是否開具過超說明書用藥行為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.856，P=0.00），且技術(shù)職稱越高，開具超說明書處方的頻率越高（spearman秩相關(guān)-0.307，P=0.00）。技術(shù)職稱越高，越會告知患者并簽署知情同意（spearman秩相關(guān)-0.311，P=0.00）。技術(shù)職稱越高，越會遇到超說明書用藥導(dǎo)致的不良 反 應(yīng)（χ2=9.209，P=0.027，spearman秩 相 關(guān) -0.199，P=0.026）。

6.對超說明書用藥行為的多因素分析結(jié)果。以“是否開具過超說明書用藥”為因變量，以調(diào)查對象的基本資料中可能有影響的因素性別、學(xué)位、職稱、執(zhí)業(yè)范圍為自變量，引入非條件logistic多元逐步回歸模型，引入水平0.05，剔除水平0.10，僅篩出1個(gè)因素。結(jié)果顯示，醫(yī)師的技術(shù)職稱與是否開具過超說明書用藥行為相關(guān)（B=-0.647，Sig=0.00）。

7.醫(yī)師對超說明書用藥的管理需求。在當(dāng)前超說明書用藥形勢下，81.8%的人認(rèn)為醫(yī)院應(yīng)定期對超說明書用藥進(jìn)行備案和記錄，并定期進(jìn)行總結(jié)，及時(shí)將信息反饋給臨床醫(yī)生，供臨床用藥參考；78.0%選擇完善超說明書用藥管理制度，規(guī)范審批流程；51.2%的人認(rèn)為應(yīng)加強(qiáng)在處方審查環(huán)節(jié)，發(fā)現(xiàn)超說明書用藥后進(jìn)行處方干預(yù)；僅有2.4%的人認(rèn)為藥師對國內(nèi)外超藥品說明書使用情況進(jìn)行搜集、整理，制定相應(yīng)的總結(jié)。

而在臨床實(shí)踐中，79.5%醫(yī)師認(rèn)為需要向患者或其授權(quán)委托人交代超藥品說明書用藥的原因與風(fēng)險(xiǎn)，取得患方書面知情同意，而沒有簽署的原因?yàn)樵悍轿唇y(tǒng)一超說明書用藥模板。74.8%認(rèn)為醫(yī)師應(yīng)提高專業(yè)知識水平，了解該藥物的藥理、藥效以及毒副作用等，64.3%認(rèn)為使用超藥品說明書用藥必須經(jīng)醫(yī)院藥事委員會、倫理委員會批準(zhǔn)，56.2%認(rèn)為醫(yī)師應(yīng)當(dāng)通過增強(qiáng)自身的自律性，避免藥物的濫用。

討論

1.對超說明書用藥的知識態(tài)度分析。在知識方面，醫(yī)師作為超說明書用藥的主體，對于超說明書用藥的定義、用藥類型的知識掌握情況較好；在態(tài)度方面，醫(yī)師對于超說明書用藥是否屬于合理用藥范疇，72.4%的人認(rèn)為“需要視具體臨床情況而定，不能一概而論”，當(dāng)被問及“臨床醫(yī)生是否有權(quán)超說明書范圍用藥”時(shí)，56.2%的人選擇“必須經(jīng)本院藥事委員會、倫理委員會批準(zhǔn)，醫(yī)務(wù)處備案才可超藥品說明書范圍用藥”，這一方面說明臨床醫(yī)師存在開具超說明書用藥的需求，也需要醫(yī)院配套相應(yīng)的管理規(guī)定與程序。在臨床實(shí)踐中，有85.2%的人認(rèn)為超說明書用藥對患者存在一定安全隱患，且有78.1%的人認(rèn)為給醫(yī)院和醫(yī)生增加一定的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)被問及是否應(yīng)該禁止使用超說明書用藥，有71.4%認(rèn)為不應(yīng)該禁止。

2.對超說明書用藥的行為分析。在臨床實(shí)踐中，超說明書用藥行為普遍存在，有60%的醫(yī)師有過開具超說明書用藥處方的經(jīng)歷，其中開超說明書用藥的頻率最高為每月需要開（占40%），其次為每周需要開（占17.6%），而幾乎不需要開的占36%，說明繼學(xué)術(shù)發(fā)展、藥物說明書的更新以及開展合理用藥管理及處方點(diǎn)評等管理工作以來，超說明書用藥行為正在逐漸規(guī)范并趨向于少開、甚至不開。在開具超說明書用藥的醫(yī)師中，以超適應(yīng)證為主，占69.8%，其次為超劑量/頻次，占21.4%。在醫(yī)療實(shí)踐中超說明書用藥時(shí)，81.5%的用藥依據(jù)是國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，證據(jù)級別僅為V級，級別較低；73.0%參考國際/國內(nèi)指南，證據(jù)級別為II和III級，級別較高；63.5%參考國外已批準(zhǔn)的藥物說明書，證據(jù)級別屬于I級，級別最高。91.3%的醫(yī)師考慮的因素為藥物療效，考慮藥物不良反應(yīng)和費(fèi)用問題的均較少。

取得患方的知情同意是超說明書用藥的必要環(huán)節(jié)，廣東省藥學(xué)會出臺的《藥品未注冊用法專家共識》中明確提出在我國臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)書面告知患者“藥品未經(jīng)注冊用法”的性質(zhì)和該用法可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測的危險(xiǎn)，并在患者表示理解后簽署知情同意書[5]，但目前在臨床實(shí)踐中，僅有59.5%的醫(yī)師對患者進(jìn)行了知情告知，而進(jìn)一步簽署知情同意書的僅占19.8%。這一調(diào)查結(jié)果也提示，超藥品說明書用藥可能沒有級別較高的臨床研究數(shù)據(jù)支持，院方也沒有實(shí)施有效的監(jiān)管，臨床實(shí)踐操作過程中尚欠規(guī)范，必然存在一定的法律風(fēng)險(xiǎn)。而因此會引起的藥物不良反應(yīng)，甚至遇到患者投訴或糾紛。

3.對超說明書用藥的影響因素分析。不論是單因素或是多因素分析結(jié)果均顯示，醫(yī)師的技術(shù)職稱是超說明書用藥行為的重要影響因素，這與兒科醫(yī)師超說明書用藥處方行為相似[6]，醫(yī)師技術(shù)職稱越高，開具超說明書用藥的頻率越高，也會遇到更多的藥物不良反應(yīng)，而簽署用藥的知情告知過程更加規(guī)范。這與腫瘤用藥特點(diǎn)有關(guān)，抗腫瘤藥物超說明書用藥在藥物種類上以化療藥與靶向藥為主[7]，而化療藥和靶向藥均為特殊管理藥品，按照我院《腫瘤治療藥物分級管理規(guī)定》，特殊管理藥物要嚴(yán)格掌握用藥指證，須經(jīng)過科室查房討論決定治療方案，由副主任以上醫(yī)師審核、簽名后方可使用。

建議

超說明書用藥存在一定必要性與合理性，但藥品說明書是經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)階段及行政部門審批的用藥依據(jù)，是重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對臨床安全用藥具有重要指導(dǎo)意義。經(jīng)過此次問卷調(diào)查，匯總出臨床醫(yī)師對于超說明書用藥的管理建議。

1.國家管理層面。近年來，超說明書用藥問題越來越受到醫(yī)學(xué)、法學(xué)界的關(guān)注。國家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《2014年衛(wèi)生計(jì)生工作要點(diǎn)》明確提出：建立超藥品說明書管理制度，促進(jìn)臨床合理用藥[8]?？梢姵幤氛f明書已成為臨床用藥中無法回避的問題并引起了我國最高衛(wèi)生行政部門的關(guān)注。因此，建議國家藥監(jiān)局應(yīng)從監(jiān)管角度出臺相關(guān)的政策或者合理的法規(guī)解釋明確超說明書用藥的法律地位，保障醫(yī)師在用藥方面的權(quán)力，使醫(yī)師合理的超說明書用藥行為擺脫目前的兩難困境。為了規(guī)范醫(yī)師超說明書用藥行為，主管部門應(yīng)制定超說明書用藥指導(dǎo)原則，指導(dǎo)超說明書用藥的合理使用。

2.醫(yī)院管理層面。在調(diào)查中顯示，醫(yī)師主觀上不愿開具超說明書用藥，更不愿承擔(dān)因此而帶來的風(fēng)險(xiǎn)，但面對當(dāng)前患方、醫(yī)方對于超說明書用藥的需求以及用藥現(xiàn)狀，醫(yī)院層面應(yīng)對超說明書用藥進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，降低醫(yī)生的用藥行為產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，保障患者用藥安全。在管理過程中，應(yīng)首先制定超說明書用藥規(guī)范，可采用超說明書用藥備案評審工作，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為管理依據(jù)，對超說明書用藥進(jìn)行分級管理。

結(jié)合國內(nèi)外的有關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)，筆者建議可根據(jù)超說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別區(qū)分對待。對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別高、或臨床使用經(jīng)驗(yàn)豐富的超說明書用藥可允許在醫(yī)院規(guī)定流程內(nèi)、患者知情的情況下使用。對于證據(jù)級別較低的超說明書用藥須進(jìn)行重點(diǎn)、持續(xù)觀察或研究，根據(jù)其療效、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)學(xué)成本以及糾紛發(fā)生情況綜合評價(jià)合理性，決定是否允許其繼續(xù)使用。在超說明書用藥的管理工作中，尤其需要注意倫理與法律問題，保護(hù)患者知情同意權(quán)，同時(shí)建議借助信息技術(shù)對超說明書用藥進(jìn)行基線分析與跟蹤監(jiān)控研究。藥師需要多掌握循證醫(yī)學(xué)檢索與研究的方法，以具備對超說明書用藥合理性分析判斷的能力。

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2 劉利軍.超說明書用藥現(xiàn)狀及管理對策研究——以某血液病專科醫(yī)院為例[D].北京:北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2011:15-21

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4 薛麗萍，汪琪.兒科超藥品說明書用藥的調(diào)查分析[J].中國藥房，2008,19(4):315-316

5 廣東省藥學(xué)會.關(guān)于印發(fā)《藥品未注冊用法專家共識》的通知[J].今日藥學(xué)，2010,20(4):1-3

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8 國家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于印發(fā)2014年衛(wèi)生計(jì)生工作要點(diǎn)的通知[EB/OL].http:www.nhfpc.gov.cn/bgt/s7692/201402/412d41ac65594