袁松松，向天新，劉　娟，鄔小萍

133例肝硬化并發(fā)糖尿病患者發(fā)病相關(guān)危險因素和預(yù)后分析

袁松松，向天新，劉娟，鄔小萍

【摘要】目的分析肝硬化合并糖尿病患者的臨床特征、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，并探討其相關(guān)危險因素。方法回顧性分析2011年1月至2011年12月間住院的133例肝硬化合并糖尿病患者，并隨機抽取同期住院的137例肝硬化無糖尿病患者，從臨床特點、生化檢查、并發(fā)癥、肝功能分級、轉(zhuǎn)歸等進行對比分析研究。結(jié)果肝硬化合并糖尿病患者和肝硬化無糖尿病患者的平均年齡分別為（55.9±11.0）歲和（50.2±12.0）歲，平均住院天數(shù)為（15.6±11.3）天和（12.8±8.4）天，入院時空腹血糖為（9.8±5.5）mmol/L和（5.1±2.1）mmol/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為（83.2±98.6）u/L和（65.3±88.8）u/L，白蛋白為（29.1±4.7）g/L和（30.5±5.5）g/L，甘油三脂為（1.1±0.9）mmol/L和（0.7±0.4）mmol/L，血鈉為（134.3±5.1）mmol/L和（135.8±5.7）mmol/L，差異均具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；合并糖尿病患者酒精性病因（11.3%）、Child-Pugh C級（26.3%）、腹水（36.8%）、自發(fā)性腹膜炎（33.8%）、肝性腦?。?8.0%）和高血壓（21.1%）所占比例顯著高于無糖尿病患者（3.7%、11.3%、29.9%、22.6%、9.0%和2.9%，P均＜0.05）；合并糖尿尿病患者住院期間病死率為18.8%，顯著高于無糖尿病患者（9.5%，P＜0.05）；經(jīng)Logistic分析顯示，高齡、住院時間、高血壓、高血糖、高甘油三酯（OR值分別1.054、1.052、16.182、1.503和1.503，P均＜0.01）是肝硬化患者發(fā)生糖尿病的危險因素。結(jié)論與肝硬化無糖尿病患者相比，合并糖尿病的肝硬化患者肝功能狀況和預(yù)后差，糖尿病可能是肝硬化患者預(yù)后不佳的危險因素。

【關(guān)鍵詞】肝硬化；糖尿病；Logistic分析；危險因素；預(yù)后

肝臟作為葡萄糖代謝的重要臟器，在調(diào)節(jié)血糖平衡中發(fā)揮重要作用。當(dāng)發(fā)生肝損傷及毒素侵襲時就會影響糖的正常代謝。經(jīng)過文獻閱讀，我們發(fā)現(xiàn)約50%～80%的慢性肝病患者存在糖耐量減退，其中17%～30%最終發(fā)展為糖尿?。?］。這種繼發(fā)于各種肝病的糖代謝異常，從發(fā)生糖耐量異常到最終發(fā)展為糖尿病的一種疾病稱為肝源性糖尿?。╤epatogenous diabetes，HD）［2］，其屬于糖尿病的一種。目前，國內(nèi)外研究認(rèn)為糖尿病可加重肝功能損害，增加肝硬化、肝癌及其他并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，嚴(yán)重影響疾病的轉(zhuǎn)歸及患者預(yù)后，病死率高［3～5］。因此，本文通過回顧性分析133例住院的肝硬化并發(fā)糖尿病患者及同期的137例肝硬化無糖尿病患者的臨床資料，旨在分析肝硬化并發(fā)糖尿病的臨床特征、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，探討肝硬化并發(fā)糖尿病的相關(guān)危險因素，以有助于提高臨床診斷和治療。

1　資料與方法

1.1病例來源回顧性收集2011年1月～2011年12月我院住院的肝硬化并發(fā)糖尿病患者133例（A組）和隨機抽取肝硬化無糖尿病患者137例（B組）。按照2000年西安會議修訂的病毒性肝炎防治方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］及2003年WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：至少2次以上空腹血糖≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。按照肝源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7，8］：肝病發(fā)生在糖尿病之前或同時發(fā)生，無糖尿病家族史；血糖和尿糖的變化與肝功能的好轉(zhuǎn)或惡化相一致；排除各種疾病所致的繼發(fā)性糖尿病及排除藥物引起的糖代謝紊亂。將肝硬化并發(fā)糖尿病患者分為肝源性糖尿病59例和2型糖尿病74例。根據(jù)Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)進行肝功能評估，分為A、B、C級；根據(jù)患者既往有長期大量（攝入乙醇80 g/d）飲酒史診斷酒精性肝硬化。

1.2實驗室和特殊檢查采用貝克曼CX-9型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)（歐蒙醫(yī)學(xué)實驗診斷股份公司）；采用ELISA法檢測血清乙型、丙型肝炎病毒標(biāo)記物（武漢博士德生物工程有限公司）；采用間接免疫熒光法檢測自身免疫性肝病抗體（歐蒙醫(yī)學(xué)實驗診斷股份公司）；使用德國西門子公司Somatom-plus 4型螺旋CT機行腹部影像學(xué)檢查。

1.3研究方法制作單純性肝硬化及肝硬化并發(fā)糖尿病患者臨床資料調(diào)查登記表，于我院病案室調(diào)閱2011 年1月至2011年12月期間住院的單純性肝硬化及肝硬化并發(fā)糖尿病患者的病歷，詳細(xì)登記所有患者一般人口學(xué)資料（性別，年齡，住院時間，預(yù)后，家族史，住院號等）、臨床表現(xiàn)（癥狀，體征）和實驗室檢查（肝功能、電解質(zhì)、血糖、血脂等）結(jié)果。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x±s）表示，兩樣本均數(shù)的比較采用t 或t’檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，糖尿病相關(guān)危險因素采用多因素Logistic逐步回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料在133例肝硬化并發(fā)糖尿病患者（A組），男性95例，女性38例。平均年齡（55.9±11.0）歲。在病因中，乙型肝炎69例（51.9%），丙型肝炎5例（3.7%），酒精性肝炎15例（11.3%），乙型肝炎合并酒精性肝炎、乙型肝炎合并血吸蟲病性肝炎、乙型肝炎合并丙型肝炎、丙型肝炎合并酒精性肝炎27例（20.3%），原發(fā)性膽汁性肝硬化、布-加綜合征、隱源性肝硬化17例（12.8%）。Child-Pugh A級39例（29.3%），B級59例（44.4%），C級35例（26.3%）；在137例肝硬化無糖尿病患者（B組），男性105例，女性32例。平均年齡（50.2±12.0）歲。在病因方面，乙型肝炎101例（73.7%），丙型肝炎2例（1.5%），酒精性肝炎5例（3.7%），肝炎病毒重疊感染21例（15.3%），其他肝炎8例（5.8%）。Child-Pugh A級42例（30.7%），B級75例（50.7%），C級20例（14.6%）。A組中酒精性肝炎、伴有腹水所占比例和平均年齡顯著高于B組（P＜0.05）；兩組病因均以乙型肝炎為主，但B組居多（P＜0.05）；兩組入院時以消化道癥狀為主，A組糖尿病“三多一少”癥狀表現(xiàn)少（13/133，9.8%）（P＞0.05），而兩組性別、丙型肝炎感染、嘔血黑便、黃疸比較無明顯差異（均P＞0.05）。

2.2兩組患者住院時間、并發(fā)癥和預(yù)后的比較分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化并發(fā)糖尿病組平均住院時間長于單純性肝硬化組，前者Child C級、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、合并高血壓的發(fā)生率及住院期間病死率高于后者（P＜0.05），而兩組原發(fā)性肝癌發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05），見表1。

2.3兩組患者入院時血生化比較分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化并發(fā)糖尿病組空腹血糖、AST、甘油三酯水平高于，ALB和血鈉水平低于單純性肝硬化組（P＜0.05）。兩組膽固醇、HLD、LDL、載脂蛋白等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1　兩組肝硬化患者住院時間、并發(fā)癥和預(yù)后（%）的比較

表2　兩組肝硬化患者血生化指標(biāo)（x±s）的比較

2.4肝硬化并發(fā)糖尿病的多因素非條件性Logistic逐步回歸分析經(jīng)初步篩選，有以下10個可能的相關(guān)危險因素：即年齡、住院時間、酒精性肝硬化、肝功能Child C級、合并高血壓、低鈉血癥、AST、白蛋白、空腹血糖、甘油三酯水平等。以上述相關(guān)危險因素為自變量，肝硬化患者是否并發(fā)糖尿病為應(yīng)變量，進行Logistic回歸分析，進入方程標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05，剔除方程標(biāo)準(zhǔn)為α=0.01。經(jīng)Logistic回歸分析，篩選出以下5個主要危險因素：即年齡、住院時間、高血壓、空腹血糖和甘油三酯，見表3。

表3　與肝硬化并發(fā)糖尿病相關(guān)的危險因素Logistic逐步回歸分析

3　討論

肝硬化和糖尿病均是我國的常見病和多發(fā)病。隨著老齡人口的增加，肝硬化和糖尿病的發(fā)生率均在升高，兩種疾病同時發(fā)生也較常見。糖尿病與肝硬化是一個雙向促進的過程。一方面，血糖異?？蛇M一步加重肝功能損害，同時肝功能損害又加重糖代謝異常發(fā)生，導(dǎo)致惡性循環(huán)。臨床治療較為棘手，直接影響患者的生活質(zhì)量及生命健康。因此，早期診斷和防治糖尿病具有重要的意義。

肝硬化并發(fā)糖尿病發(fā)生機制異常復(fù)雜。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高胰島素血癥并存是伴有糖尿病的肝硬化患者常見的病理生理表現(xiàn)［9］，其可能機制如下：（1）在肝硬化患者，由于肝臟脂肪變性和炎癥損傷，引起肝臟、肌肉、胰腺等組織中胰島素受體減少，胰島素親和力降低，進而引起胰島素抵抗。同時，肝功能受損引起肝臟對糖原合成酶、已糖激酶、葡萄糖激酶、生長激素等滅活障礙，引起糖原合成異常，糖異生增加［9］；（2）肝硬化患者肝功能減退和門體分流導(dǎo)致肝臟胰島素清除減少和高胰島素血癥。由于高血糖的長期刺激，早期胰島B細(xì)胞代償性分泌胰島素增加，后期則可出現(xiàn)胰島B細(xì)胞功能衰竭，進而發(fā)展為糖尿?。?0］；（3）此外，可能還與酒精、肝炎病毒（乙、丙型）及其免疫復(fù)合物的毒性作用、電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致胰島細(xì)胞變性、瘦素抵抗及家族基因遺傳等多種因素有關(guān)［11］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝硬化并發(fā)糖尿病組患者平均年齡大于肝硬化非糖尿病組，平均住院天數(shù)長于后者，與國內(nèi)徐正婕和黃海濱等［12，13］報道一致。各種肝硬化都可能并發(fā)糖尿病，兩組均以乙型肝炎病毒感染為主，這可能與我國是乙型肝炎的高流行區(qū)有關(guān)。A組酒精性肝炎15例（11.3%），所占比例顯著高于B組5例（3.7%，P＜0.05），這可能是酒精及其代謝效應(yīng)可直接影響或損傷胰腺內(nèi)分泌功能細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌功能下降，促進胰島素抵抗發(fā)生、發(fā)展，從而導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。A組上消化道出血56例（42.1%）、自發(fā)性腹膜炎45例（33.8%）、肝性腦病24例（18%）、肝腎綜合征21例（15.8%）及合并高血壓28例（21.1%），其發(fā)生率分別高于B組的41例（29.9%）、31例（22.6%）、12例（9.0%）、10例（7.3%）、4例（2.9%），這與國內(nèi)外研究指出并發(fā)糖尿病可增加肝硬化患者并發(fā)癥如上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病的發(fā)病風(fēng)險，增加病死率一致［14，15］。本研究發(fā)現(xiàn)合并高血壓與肝硬化并發(fā)糖尿病密切相關(guān)，提示對于合并高血壓的肝硬化患者更需監(jiān)測血糖，警惕糖尿病的發(fā)生。兩組資料入院時總膽固醇、HLD、LDL、載脂蛋白正常，ALT、TB、血鉀均有不同程度的異常。肝硬化并發(fā)糖尿病組空腹血糖、甘油三酯較肝硬化無糖尿病組高，白蛋白低，提示血糖、血脂升高、白蛋白低下的肝硬化患者與糖尿病的發(fā)生具有相關(guān)性。因此，對于肝硬化患者其合理控制飲食結(jié)構(gòu)具有重要意義。肝硬化飲食治療原則中以高熱量、高蛋白和維生素豐富且易消化食物為主。本研究認(rèn)為肝硬化患者高熱量飲食可能與糖尿病發(fā)生相關(guān)，且肝硬化患者（特別是糖耐量異?；颊撸┳≡浩陂g長期使用葡萄糖液體補液，可能增加患者合并糖尿病風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎肝硬化患者嚴(yán)格控制血糖能夠提高生存率［16］。因此，肝硬化患者需合理適當(dāng)?shù)母邿崃匡嬍?，并定期檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯及白蛋白，必要時行糖耐量試驗，以求早期診斷和治療糖尿病。

本研究對肝硬化并發(fā)糖尿病患者進行相關(guān)危險因素的Logistic逐步回歸分析，結(jié)果提示年齡＞55歲、住院時間長、合并高血壓、高血糖、高甘油三脂血癥與肝硬化并發(fā)糖尿病密切相關(guān)。對于這些患者，應(yīng)早期給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)或治療。

【參考文獻】

［1］Hickman IJ，Macdonald GA.Impact of diabetes on the severity of liver disease.Am J Med，2007，120（10）:829-834.

［2］姜麗萍，趙金滿.肝源性糖尿病的診斷與治療.世界華人消化雜志，2007，15（6）:617-621.

［3］Petit JM，Hamza S，Rollot F，et al.Impact of liver disease severity and etiology on the occurrence of diabetes mellitus in patients with liver cirrhosis.Acta Diabetol，2014，51（3）:455-460.

［4］ Gundling F，Seidl H，Strassen I，et al.Clinical manifestations and treatment options in patients with cirrhosis and diabetes mellitus.Digestion，2013，87（2）:75-84.

［5］ Garcia-Compean D，Jaquez-Quintana JO，Lavalle-Gonzalez FJ，et al.Subclinical abnormal glucose tolerance is a predictor of death in liver cirrhosis.World J Gastroenterol，2014，20（22）: 7011-7018.

［6］病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8（6）:324-329.

［7］Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus.Diabetes Care，2003，26（Suppl 1）: S5-20.

［8］張霞，沈鼎明.肝源性糖尿病的研究進展.中華肝臟病雜志，2002，10（6）:476-478.

［9］賈國琴，許永輝，董榮喬.肝源性糖尿病研究進展.臨床薈萃，2009，24（13）:1193-1194.

［10］Garcia-Compean D，Jaquez-Quintana JO，Gonzalez-Gonzalez JA，et al.Liver cirrhosis and diabetes:risk factors，pathophysiology，clinical implications and management.World J Gastroenterol，2009，15（3）:280-288.

［11］陳光榆，范建高.糖尿病合并肝病的機制及其處理對策.中華肝臟病雜志，2014，22（3）:171-173.

［12］徐正婕，鐘妍，范建高.糖代謝異常對肝硬化并發(fā)癥的影響.中華糖尿病雜志，2009，1（4）:258-261.

［13］黃海濱，陳建榮，俞智華.肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病臨床特點分析.實用肝臟病雜志，2013，16（2）:163-164.

［14］Kalaitzakis E，Olsson R，Henfridsson P，et al.Malnutrition and diabetes mellitus are related to hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis.Liver Int，2007，27（9）:1194-1201.

［15］吳娟，胡乃中.肝硬化合并糖尿病臨床、預(yù)后和糖代謝指標(biāo)的觀察研究.中華消化雜志，2013，33（9）:601-605.

［16］Kwon SY，Kim SS，Kwon OS，et al.Prognostic significance of glycaemic control in patients with HBV and HCV-related cirrhosis and diabetes mellitus.Diabet Med，2005，22（11）:1530-1535.

（收稿：2014-06-16）（本文編輯：陳從新）

第一作者：袁松松，男，25歲，碩士研究生。主要從事肝炎病毒感染與肝硬化發(fā)生的機制研究通訊作者：鄔小萍，E-mail：wuxiaoping2823@aliyun.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.011

作者單位：330066南昌市南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科

Analysis of risk factors and prognosis in 133 cases of cirrhotic patients complicated with diabetes Yuan Songsong，XiangTianxin，LiuJuan，etal.DepartmentofInfectiousDisease，NanchangUniversitySchoolof Medicine，Nanchang 330066，Jiangxi Province，China

【Abstract】Objective To analyze the clinical features，outcomes，prognosis and related risk factors of cirrhotic patients complicated with diabetes.Methods Retrospective analysis was conducted in 133 cases of cirrhotic patients complicated with diabetes and 137 random cases of cirrhotic patients without diabetes from January 2011 to December 2011；the clinical characteristics，biochemical examination，complications，classification of liver function and disease outcome were recorded and compared.Results Average age of cirrhotic patients complicated with diabetes and non-diabetic cirrhotic patients were（55.9±11.0）years and（50.2±12.0）years respectively，average hospital stays were（15.6±11.3）days and（12.8±8.4）days，fasting blood glucose were（9.8±5.5）mmol/L and （5.1±2.1）mmol/L，aspartate aminotransferase（AST）were（83.2±98.6）u/L and（65.3±88.8）u/L，albumin（ALB）were（29.1±4.7）g/L and（30.5±5.5）g/L，triglycerides were（1.1±0.9）mmol/L and（0.7±0.4）mmol/L，and serum sodium were（134.3±5.1）mmol/L and（135.8±5.7）mmol/L，respectively（P＜0.05 for all）.In patients with diabetes，the numbers of alcoholic causes，Child-Pugh C grade，ascites，spontaneous bacterial peritonitis，hepatic encephalopathy and hypertension were significantly higher than those without diabetes（11.3 vs 3.7%，26.3 vs 11.3%，36.8 vs 29.9%，33.8 vs 22.6%，18.0 vs 9.0%and 21.1 vs 2.9%，respectively，P＜0.05 for all）；Meanwhile，the mortality during hospitalization of patients with diabetes was significantly higher than that of patients without diabetes （18.8 vs 9.5%，P＜0.05）.The Logistic analysis revealed that advanced age，duration of hospitalization，hypertension，hyperglycemia and triglyceride were the risk factor for diabetes in cirrhotic patients（odds ratio were 1.054，1.052，16.182，1.503 and 1.503 respectively，P＜0.01 for all）.Conclusion Compared with cirrhotic patients without diabetes，liver function and prognosis of cirrhotic patients with diabetes was poorer.Diabetes may contribute to the poor prognosis of patients with cirrhosis.

【Key words】Cirrhosis；Diabetes；Logistic analysis；Risk factor；Prognosis