周學(xué)士，任　雷，彭　蕾，葉陽群，朱曉黎，馮婷婷，趙衛(wèi)峰

索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝細(xì)胞癌療效觀察*

周學(xué)士，任雷，彭蕾，葉陽群，朱曉黎，馮婷婷，趙衛(wèi)峰

【摘要】目的觀察經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）與靶向治療藥相結(jié)合治療中晚期肝細(xì)胞癌的療效和安全性。方法2008年1月至2012年12月我院收治的中晚期肝細(xì)胞癌患者60例，均采用TACE治療，其中37例術(shù)后口服索拉非尼（400mg，2次/d），根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整用量，定期復(fù)查腹部CT。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進行療效評價，觀察患者的腫瘤進展時間和總生存期，并記錄索拉非尼不良反應(yīng)和TACE前后的肝功能變化。結(jié)果 37例應(yīng)用TACE聯(lián)合索拉非尼治療患者的中位生存期為（13±0.98）m，顯著長于23例單純TACE治療組［（7.3±1.20）m，P=0.001］，腫瘤進展時間為（7.5±1.21）m，顯著長于單純TACE治療組［（5±0.62）m，P=0.001］；在隨訪結(jié)束時，聯(lián)合治療組疾病控制率為48.6%，顯著高于單純TACE組的17.4%（P＜0.01）；多因素分析顯示有無聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼、有無門脈癌栓、是否抗病毒治療是顯著影響生存時間的風(fēng)險因素；索拉非尼治療主要的相關(guān)不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)。結(jié)論TACE聯(lián)合索拉非尼治療可延長中晚期肝細(xì)胞癌患者的疾病進展時間及總生存期，安全性好。

【關(guān)鍵詞】肝細(xì)胞癌；肝動脈化療栓塞術(shù)；索拉非尼；預(yù)后

肝細(xì)胞癌（HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀隱匿，出現(xiàn)癥狀時多為中晚期。我國HCC患者多合并乙型肝炎病毒感染，由于手術(shù)切除率較低且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，所以肝癌的綜合治療已經(jīng)被廣泛運用，其中應(yīng)用肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療中晚期肝癌占有重要的地位，可以延緩腫瘤進展和血管侵襲，并可延長患者生存期［1］。但研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)并不能完全使腫瘤壞死［2～4］，并且術(shù)后腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）明顯高于正常肝組織，促進腫瘤血管生成，造成腫瘤的復(fù)發(fā)［5］。靶向治療藥物索拉非尼能有效抑制VEGF受體和血小板衍性生長因子（PDGF）受體，阻斷腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，因此可以有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)［6～8］。本研究回顧分析了應(yīng)用TACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC患者的臨床資料，探討臨床應(yīng)用價值。

第一作者：周學(xué)士，男，28歲，醫(yī)學(xué)碩士。主要從事感染病臨床診治工作。E-mail：moka861220@163.com

1　資料與方法

1.1病例來源2008年1月至2012年12月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科收治的中晚期肝細(xì)胞癌患者84例，在接受TACE聯(lián)合索拉非尼的治療方案中，13例因沒有遵從醫(yī)囑服藥而被排除，11例患者因有嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停藥，共有60例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中37例接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療，23例單純應(yīng)用TACE治療。入選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡大于30歲，性別不限；（2）肝穿刺活檢診斷為HCC，血清甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L，一種影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位病變。對于AFP＜400 μg/L者，兩種影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位病變；（3）患者肝功能Child-Pugh評分為A級或B級。BCLC分期為B期和C期。ECOG評分≤2；（4）預(yù)計生存時間≥8周；（5）根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個可以檢測的病灶。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）除病變進展和死亡病例外，患者服用索拉非尼時間少于3個月；（2）因依從性差、嚴(yán)重不良反應(yīng)或停藥者。

1.2治療方法TACE術(shù)：采用Seldinger法行股動脈穿刺，在DSA造影下明確腫瘤供血動脈、有無癌栓、動靜脈瘺等，再插管至腫瘤供血支，注入5-FU、吡柔比星、碘油，栓塞靶血管，必要時用明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血小動脈。術(shù)后常規(guī)予以止吐、保肝等治療。術(shù)后1周予以索拉非尼（德國Bayer Schering Pharma AG）400 mg口服，2次/d。根據(jù)不良反應(yīng)情況，調(diào)整劑量或減半量。其中54例患者HBV DNA陽性，均予以核苷類藥物抗病毒治療。

1.3隨訪在治療過程中，記錄藥物不良反應(yīng)，定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、血凝指標(biāo)、甲胎蛋白，兩個月復(fù)查一次腹部增強CT或MRI（SOMATOM Sensation Cardiac，德國）。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)按照實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［9］，患者在治療基線時至少有1個可測量的病灶，每4～8周評價一次。分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（part remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD），計算疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）。腫瘤進展時間是從治療開始至腫瘤進展的時間，總生存期是從治療開始至死亡或末次隨訪的時間。

1.5不良反應(yīng)評估按照美國國立癌癥研究所常見毒性事件標(biāo)準(zhǔn)進行評價，分為Ⅰ-Ⅴ級。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用Kaplan-Meier法對生存率及生存時間進行分析，采用秩和檢驗對TACE術(shù)前和術(shù)后患者肝功能指標(biāo)進行差異性分析。連續(xù)性變量以中位數(shù)表示，分類變量以百分比表達(dá)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者基線特征見表1。

表1　60例HCC患者基線資料

ECOG：EasternCooperativeOncologyGroup；BCLC：Barcelona Clinic Liver Cancer；HCC：Hepatocellular carcinoma；AFP：ɑ-fetoprotein

2.2療效隨訪至2013年7月，在60例患者中，聯(lián)合組4例失訪。在接受隨訪的56例患者中，16例（28.6%）患者生存，40例（71.4%）死亡，其中聯(lián)合組有23例（69.7%）死亡，10例（30.3%）生存。在接受TACE治療患者，17例（73.9%）死亡，6例（26.1%）生存；索拉非尼聯(lián)合TACE組中位生存時間為13個月，中位腫瘤進展時間為7.5個月；TACE組中位生存時間為7.3個月，中位腫瘤進展時間為5個月。兩組生存期和疾病進展時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），見圖1和圖2。

每4～8周進行CT掃描，使用mRESIST標(biāo)準(zhǔn)進行評價。在隨訪結(jié)束時，聯(lián)合組CR 2例，PR 1例，SD 13例，PD 17例，疾病控制率為48.5%；TACE組，SD 4例，PD 19例，疾病控制率為17.4%，明顯低于聯(lián)合組（P＜0.01）。

圖1　兩組肝細(xì)胞癌患者的生存曲線Kaplan-Merier法

圖2　兩組肝細(xì)胞癌患者的腫瘤進展時間Kaplan-Merier法

圖3　肝臟CT表現(xiàn)　1例男性，48歲HCC患者，乙型肝炎病史22年，常規(guī)B超體檢發(fā)現(xiàn)肝占位，復(fù)查CT和甲胎蛋白后診斷為原發(fā)性肝癌。CT檢查提示肝臟門靜脈主干內(nèi)癌栓（圖A）。患者口服索拉非尼聯(lián)合TACE治療2年后，CT檢查可見門靜脈海綿樣變性伴側(cè)支循環(huán)形成（圖B）

圖4　肝臟CT表現(xiàn)　患者男性，46歲。肝臟占位性病變伴腹壁轉(zhuǎn)移（圖C）和肺部轉(zhuǎn)移（圖D）。在行TACE和口服索拉非尼治療3年后，CT檢查顯示腹壁轉(zhuǎn)移灶消失（圖E，箭頭所示），肺部病灶穩(wěn)定（圖F，箭頭所示）

在聯(lián)合組，2例患者獲得CR，其中1例患者為肝癌伴門靜脈癌栓，不適合手術(shù)切除。口服索拉非尼治療后，患者腫瘤得到很好控制，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（圖3）。另1例患者伴腹壁和肺部轉(zhuǎn)移，在聯(lián)合治療后腹壁病灶消失，肺部轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定（圖4）。

2.3不良反應(yīng)在口服索拉非尼的37例患者中，有8例（21.6%）患者出現(xiàn)Ⅱ度手足皮膚反應(yīng)，2例（5.4%）患者出現(xiàn)III度手足皮膚反應(yīng)；20例（54.1%）出現(xiàn)腹瀉，3例（8.1%）出現(xiàn)口腔潰瘍。經(jīng)減量和對癥處理后均緩解，未發(fā)生其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.4影響患者預(yù)后的因素分析多因素分析結(jié)果顯示，應(yīng)用索拉非尼、門脈癌栓、抗病毒治療是顯著影響本組中晚期肝癌患者預(yù)后的因素，見表2。

表2　影響本組肝癌患者預(yù)后的COX多因素分析

3　討論

原發(fā)性肝癌起病隱匿、惡性程度高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，確診時多屬于中晚期，已失去手術(shù)機會，其治療方法主要包括TACE等，可以使栓塞的腫瘤組織缺血壞死、縮小甚至消失，臨床獲得較好的療效［10］。TACE的不足之處在于術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，常需多次治療，即使完全徹底的栓塞亦不能保證腫瘤完全被滅活，殘瘤細(xì)胞在特定機制調(diào)控下可逐漸適應(yīng)乏氧微環(huán)境，血管內(nèi)皮生長因子高表達(dá)，致侵襲轉(zhuǎn)移能力提高［11］。索拉非尼通過抑制RAF/MEK/ERK信號通路，直接抑制腫瘤的生長；可抑制VEGF受體和PDGF受體，阻斷腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長［12～14］，是目前唯一獲得FDA和SFDA批準(zhǔn)治療HCC的分子靶向藥物，對中晚期肝癌可應(yīng)用TACE聯(lián)合索拉非尼治療。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的肝癌患者中位生存時間為13個月，而TACE組僅為7.3個月；聯(lián)合組中位腫瘤進展時間為7.5個月，而TACE組為5個月；聯(lián)合組疾病控制率為48.6%，而TACE組為17.4%（P＜0.01），與國內(nèi)外文獻報道基本一致［15～16］，表明中晚期肝癌可通過聯(lián)合治療改善患者預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合治療組有1例肝癌患者在TACE術(shù)后復(fù)發(fā)，發(fā)生腹壁和肺部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另1例門靜脈主干內(nèi)癌栓不能手術(shù)治療的患者在接受聯(lián)合治療后達(dá)到完全緩解，長期生存，表明索拉非尼在肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝細(xì)胞癌中有重要的臨床價值。

本研究發(fā)現(xiàn)口服索拉非尼的37例患者有8例出現(xiàn)Ⅱ度手足皮膚反應(yīng)，2例出現(xiàn)III度手足皮膚反應(yīng)，經(jīng)減量和對癥處理后緩解，未發(fā)生其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，與Hollebecque報道一致［17］，提示其臨床應(yīng)用安全性良好。

我國肝癌的主要病因是HBV感染，TACE治療可能激活HBV［18］。本研究發(fā)現(xiàn)患者TACE術(shù)后均有不同程度的肝功能損害，54例血清HBV DNA陽性肝癌患者應(yīng)用核苷類藥物抗病毒治療，經(jīng)COX多因素分析結(jié)果顯示抗病毒治療是提高TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝癌療效的獨立預(yù)測因素?？共《局委煵坏芙档驮l(fā)性肝癌的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和病死率［19］，而且能夠顯著穩(wěn)定TACE術(shù)后患者肝功能，降低肝衰竭發(fā)生率，延長中晚期肝癌患者生存率［20］。因此，抗病毒治療是治療HBV相關(guān)性肝癌的重要手段。

本研究對于可能影響療效的各種因素作了初步探索，經(jīng)COX多因素分析結(jié)果顯示除門脈癌栓、抗病毒治療影響療效外，性別、肝外轉(zhuǎn)移、治療前有無血管侵犯、腫瘤大小等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果還有待于大樣本和多中心研究結(jié)果驗證。

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（收稿：2014-05-26）（本文編輯：陳從新）

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.015

*基金項目：江蘇省自然科學(xué)基金資助項目（編號BK20130271）

作者單位：214000江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院肝科七病區(qū)（周學(xué)士）；蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科（趙衛(wèi)峰，任雷，彭蕾，朱曉黎，馮婷婷）；無錫市惠山區(qū)長安街道衛(wèi)生服務(wù)中心（葉陽群）

通訊作者：趙衛(wèi)峰，E-mail：zhaoweifeng@suda.edu.cn

Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with sorafenib in treatment of patients with advanced hepatocellular carcinomaZhou Xueshi，Ren Lei，Peng Lei，et al.Department of Hepatology，F(xiàn)ifth People’s Hospital，Wuxi 214005，Jiangsu Province，China

【Abstract】Objective Toobservetheefficacyandsafetyoftranscatheterarterialchemoembolization （TACE）combined with targeted therapy for advanced hepatocellular carcinoma.Methods From Jan.2008，to Dec. 2012，60 cases of advanced hepatocellular carcinoma received TACE，among them，37 cases were treated with sorafenib after TACE，at a dose of 400 mg，twice a day（the dosage was adjusted according to the side effect）.Abdominal CT scans were regularly performed and treatment efficacy was evaluated according to the modified RECIST.The side effect of sorafenib was recorded，so was the liver function before and after TACE.Results In 37 patients received combined treatment（TACE plus sorafenib）and 23 patients received TACE alone，the median overall survival time were（13±0.98）months and（5±0.62）months，respectively（P=0.001），the time to progression were（7.5±1.21）months and（5±0.62）months，respectively（P=0.001），and at the end of followed-up，the disease control rate were 48.6%and 17.4%in the two groups，respectively（P＜0.01）；The multivariate analysis showed that the risk factors for deathwere without combination of sorafenib and antiviral therapy，and the presence of portal vein tumor thrombus.The main side effect of sorafenib was hand-foot skin reaction.Conclusion TACE combined with sorafenib has prolonged time to disease progression and overall survival time in patients with advanced hepatocellular carcinoma with relatively good safety.

【Key words】Hepatocellular carcinoma；Transcatheter arterial chemoembolization；Sorafenib；Prognosis